药理学--人工合成抗菌药-医影

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1、第四十章人工合成抗菌药药理学教研室刘建新学习要求掌握磺胺药、喹诺酮类药物的抗菌作用、临床应用及不良反应；熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点；人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药(quinolones)磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others)甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）一、喹诺酮类抗菌药quinolones（一）概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效

2、价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。【发展概况与分代】分代代表药第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩

3、大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2（二）抗菌作用机制1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IVDNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺

4、旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性。问题喹诺酮类药物能否影响人体DNA

5、复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在DNA复制时将环连的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)×2.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。

6、（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB【耐药性】特点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；2.外膜通透性降低；3.外排体系增强（外排泵）。（三）常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依诺沙星(enoxacin

7、)莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三种为第四代）（四）氟喹诺酮类的共性体内过程抗菌作用临床应用不良反应用药注意【体内过程】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。【抗菌作用】importan

8、t抗菌性质：广谱杀菌抗菌谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数