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1、肿瘤相关巨噬细胞的研究进展33 基金项目:国家自然科学基金项目(30371586) 临床肿瘤学杂志2007年3月第12卷第3期 ChineseClinicalOncology,Mar.2007,Vol.12,No.3 1 通讯作者,Tel:023-68755626;E-mail:chenzhengtang@mail.tmmu.com.cn400037 重庆 第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所章必成,王 俊 综述,陈正堂1 审校 【关键词】 肿瘤相关巨噬细胞; 替代性活化; 血管生成; 淋巴管生成中图分类号:R7301
2、3 文献标识码:A 文章编号:1009-0460(2007)03-0228-04 既往多认为,巨噬细胞是抗肿瘤免疫调节过程中的一种重要细胞群,可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。但是近年来逐渐认识到,肿瘤间质中的巨噬细胞即肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAM)并非发挥抗肿瘤作用,而是参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程,尤其是与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关。因此,研究TAM在肿瘤进程中的功能状态和动态变化具有重要意义,TAM
3、有望成为肿瘤治疗的新靶点。1 TAM的来源自从RudolfVirchow首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。目前研究发现,炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分,主要包括TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中,TAM是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%～50%左右。TAM来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM形成的过程[1]。单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如CC趋化因子配体2(CCchemoki
4、nesligand2,CCL2,又名MCP-1)、CCL3(又名MIP21α)、CCL5(又名RANTES)、CCL7(又名MCP23)、CCL8(又名MCP22)、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、集落刺激因子21(colony2stimulatingfac2tor21,CSF21,又名M-CSF)和胎盘来源的生长因子(placenta-derivedgrowthfactor,PIGF)等。其中以CCL2最为重要。已经在许多人类肿瘤中发现,CCL2表达与TA
5、M浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。Nesbit等[2]认为低水平的CCL2对肿瘤形成起主要作用,而高表达的CCL2则是促进TAM浸润和肿瘤生长的主要动力。当单核细胞迁移到肿瘤组织后,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞,此即TAM。单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧、高乳酸等条件密切相关。其中,肿瘤细胞或间质细胞分泌的IL210起到了“开关”作用,它能诱导单核细胞分化成TAM而不是树突状细胞[3]。分化成的TAM可以借助多种细胞因子与肿瘤细胞共存,此过程依赖于TAM或肿瘤细胞表达的CSF21和PIGF等;在
6、鼠类肿瘤和人卵巢癌中,CC趋__________化因子受体2(CCchemokinereceptor2,CCR2,即CCL2的受体)表达下调也是其原因之一。2 TAM的表型特征211 巨噬细胞的活化类型 近10年来逐渐认识到在不同的环境中,巨噬细胞可以发生不同性质的活化,成为具有不同分子和功能特征的亚群。活化的巨噬细胞至少包括2种类型[4]:(1)经典活化的巨噬细胞(classicallyactivatedmac2rophage,caMphi),又称M1巨噬细胞。caMphi需要双信号:IFN2γ和外源性TNF或内源性
7、TNF的诱导剂(细菌或其产物LPS等)。caMphi能分泌NO、反应氧中介物等杀伤分子,以及多种炎症因子(IL21、IL26、IL212、IL213和TNF等)和趋化因子[CCL2、CCL3、CXC趋化因子配体9(CXCchemokineslig2and9,CXCL9,又名MIG)和CXCL10(又名IP210)等],还能表达大量的MHCⅡ和B7分子,可以高呈递抗原,从而参与Th1型免疫应答,杀伤感染病原体和肿瘤细胞。(2)替代性活化的巨噬细胞(alternativelyactivatedmacrophage,aaMp
8、hi),又称M2巨噬细胞。aaMphi不需要双信号,但需要有合适的诱导剂,如IL24、IL213、IL210、糖皮质激素、维生素D3和TGF2β等。最近,Sica等[5]将M2巨噬细胞又分为3类:(1)M2a型:刺激信号是IL24和IL213,诱导Th2型免疫反应,在过敏性反应和寄生虫感染免疫中起主要作用。(2)M2b型:刺激信号
