13细胞的衰老和凋亡

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1、第十三章细胞衰老与凋亡西南大学生命科学学院冯全义第十三章细胞衰老与凋亡第一节细胞衰老细胞的寿限细胞衰老的特征细胞衰老的机理第二节细胞凋亡一、细胞坏死二、细胞凋亡三细胞凋亡的分子机理■凋亡相关的基因和蛋白■线粒体与细胞凋亡第一节细胞衰老一、衰老（aging，senescence，senility）又称老化，通常指生物发育成熟后，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性下降，结构中心组分退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象细胞衰老(cellularaging,cellsenescence)发生在细胞水平的的这种造成功能的进行性退化叫做细胞衰老二细胞的寿限196

2、1年，LeonardHayflick首次发现：胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，相反，来自成年组织的成纤维细胞只能培养15～30代就开始死亡。根据细胞寿命情况将细胞分为三类：第一类细胞的寿命接近于动物的整体寿命，如神经元，脂肪细胞，肌细胞等第二类是缓慢更新的细胞，其寿命比机体的寿命短，如肝细胞，胃壁细胞等第三类是快速更新的细胞，如皮肤的表皮细胞，红细胞和白细胞等，它们在正常情况下终生保持分裂能力三细胞衰老的特征■细胞内水分减少■色素生成和色素颗粒沉积。脂褐素也称老年色素，首先在衰老个体的神经元的胞浆中被发现■衰老过程中细胞质膜的变；细胞质膜的流动性降

3、低：磷脂含量逐渐下降■衰老过程中线粒体的变化；细胞中线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积则随着年龄的增大而增大■细胞核的变化；细胞核结构在衰老变化中最明显的是核膜内折■细胞骨架体系的变化；包括微丝系统的结构和成分发生变化和核骨架的变化■蛋白质合成的变化；在细胞衰老过程中蛋白质合成速度降低四细胞衰老的机理主要有差错学派（Errortheories）和遗传学派（Genetic/Programmedtheories）两大类（一）差错学派细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老1．代谢废物积累（wastepro

4、ductaccumulation）细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起衰老2．大分子交联（crosslinking）如DNA交联和胶原胶联均可损害其功能，引起衰老。3．自由基学说（freeradicaltheories）自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。主要包括：氧自由基（如羟自由基·OH）、氢自由基（·H）、碳自由基、脂自由基等，其中·OH的化学性质最活泼。人体内自由基的产生有两方面：一是环境中的高温、辐射、光解、化学物质等引起的外源性自由基；二是体内各种代谢反应产生的内源性自由基。内源性自由基是人体自由基的主要来源。

5、其产生的主要途径有：①由线粒体呼吸链电子泄漏产生；②由经过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羟化产生。自由基可引发链式自由基反应，引起DNA、蛋白质和脂类，尤其是多不饱和脂肪酸等大分子物质变性和交联正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统1、酶系统如：超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）2、非酶系统有维生素E、醌类物质等电子受体。老人斑：自由基攻击细胞的见证4．线粒体DNA突变（mitochondrialDNAmutation）5．体细胞突变与DNA修复（somaticmutationandD

6、NArepair）6．重复基因失活（二）遗传学派认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动1．程序性衰老（programmedsenescence）程序性衰老理论认为，生物的生长、发育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老实际上是某些基因依次开启或关闭的结果。此外程序性学派还认为衰老还与神经内分泌系统退行性变化以及免疫系统的程序性衰老有关。2、复制性衰老（replicativesenescence）“Hayflick”极限，亦称最大分裂次数。如人胚成纤维细胞在体外培养

7、时只能增殖50-60代。细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。Harley等1991发现体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。3．长寿基因（longevitygenes）物种的寿命主要取决于遗传物质，DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。成人早衰症（Werner‘ssyndrome）病人平均39岁时出现衰老，47岁左右生命结束，患婴幼儿早衰症（Hutchinson-Gilfordsyndrome）的小孩在1岁时出现明显的衰老，12-18岁即过早夭折。一个37岁的成人早衰症患者正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）第二节细胞

8、凋亡细胞死