依维莫司的临床应用

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1、依维莫司的临床应用摘要：目的综述依维莫司药物的临床应用。方法检索国内、外医药数据库，下载依维莫司临床应用的相关文献,进行文献综述。结果国内外有大量关于依维莫司在肾、心脏器官移植使用报道；亦有依维莫司用于晚期乳腺癌、肾细胞癌、肾血管平滑肌脂肪瘤的肿瘤治疗和用作新一代洗脱支架用于经皮冠状动脉介入的早期治疗的病例报道。结论依维莫司针对器官移植后的抗排斥反应、肿瘤细胞的抑制增长的临床应用较多。近几年依维莫司作为洗脱支架应用于经皮冠状动脉介入治疗成为新的研发热点。关键词：依维莫司；器官移植；肿瘤；洗脱支架依维

2、莫司(everolimus)是新型的口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂，化学结构为42-0-(2-疑乙基)-雷帕需素，比雷帕霉素水溶性更好，在进入人体内后能迅速水解。同时，依维莫司的药代动力学和生物利用度也在西罗莫司的基础上进行了改良。作为免疫抑制剂依维莫司在临床上与霉酚酸酯相似，与环鞄霉素A二联用药预防器官移植的排异反应。作为一种新的靶向治疗药物依维莫司在治疗肿瘤方面的应用也越来越多如乳腺癌、肾细胞癌、肾血管平滑肌脂肪瘤的治疗。作为新

3、一代的洗脱支架依维莫司用于经皮冠状动脉介入的早期治疗也得到了好评。本文将对依维莫司的临床应用做一概述。1作为免疫抑制剂用于抗器官移植的急性排斥反应依维莫司是西罗莫司类似物，临床证实它能有效地用于预防器官移植排斥反应。在欧洲已批准依维莫司作为免疫抑制剂用于实体器官的移植和与环砲霉素A联合用于预防肾脏、心脏移植后的急性排斥反应。依维莫司的抗增殖和免疫抑制作用是通过与雷帕霉素相关蛋白(FKBP12)形成复合物，通过磷酸化激酶P70S6和4E-BP1基因干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋口FRAP而形成的。因而

4、，控制细胞代谢和增殖的调节蛋白FRAP抑制剂作用于细胞周期的G1后期。依维莫司在局部组织吸收迅速，在细胞内保留时间较长且细胞内活性维持时间亦长因而能显著减少新牛内膜的增生［1］。依维莫司用于预防同种异体的肾脏、心脏移植后的排斥反应已有大量临床资料报道。Vitko［2］报道的III期药物临床试验中显示肾移植患者服用环砲霉素A联合依维莫司跟服用环砲霉素A联合霉酚酸酯相比，环抱霉素A联合依维莫司组的显示更高的血清肌酹，可降低坏抱霉素A的用量改善肾功能。Bilbao［3］等通过总结在1988年〜2008年的

5、759例肝移植手术患者的情况发现依维莫司可有效用作移植手术后早期的抗排斥反应的预防用药。同时，依维莫司对任何时期特别是晚期钙神经素抑制剂严重不良反应者、肿瘤复发者治疗效果较好。2依维莫司在抗肿瘤方面的应用依维莫司应用于肿瘤方面的临床研究也较多，例如肾血管平滑肌脂肪瘤、晚期乳腺癌、肾细胞癌等等。随着分子生物学技术的提高和对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了对肿瘤细胞的靶向治疗研究，即针対以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的研究。依维莫司就是一种可以应用于肿瘤治疗的新的靶向治疗药物。日前，依维莫司单

6、药用于治疗非小细胞肺癌处于II期临床实验，治疗转移性肾细胞癌处于III期临床实验。2.1晚期乳腺癌治疗依维莫司是mTOR抑制剂类药物首次获准用于激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者的治疗。研究证明mTOR上游信号过度激活与人类癌症的发生有很大的相关性，当具有促进肿瘤形成的PI3K和Akt蛋白过度表达时，mTOR信号转导通路就不断地被激活。mTOR的上游的负性调节因子包括PTEN,TSC1/2,LKB1在内的三种蛋白的功能缺失或失调会激活mTORo若PTEN蛋白缺失，则PI3K蛋白会增加，Akt活性则随

7、Z增强，导致细胞发生突变。这样的改变很可能引起前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌。其中含有PIK3CA激活的乳腺癌细胞对mTOR变构和激酶的抑制剂是敏感的，但是PTEN功能缺失的细胞对这类药物是不敏感的。依维莫司对KRSA或BRAF突变不敏感，但是对PI3K通路突变［4］很敏感，因此，依维莫司靶向抑制mTOR信号转导通路的激活特征可为治疗乳腺癌提供新的选择。JosQBaselga［5］等报道的用依维莫司治疗停经妇女乳腺癌的III期临床试验结果证明依维莫司联合芳香酶类抑制剂可提高乳腺癌患者的存活率。Chad

8、M［6］指出在常规治疗中增加依维莫司，可使患者增强治疗效果，克服常规药物的耐药性。正在进行的III期临床试验结果显示依维莫司对这种雌激素受体阳性的恶性乳腺癌有较好的疗效，因而建议临床上可增加依维莫司应用于此种恶性肿瘤患者的治疗。2.2抗肾细胞癌2005年分子靶向药物治疗肾细胞癌得到了广泛的认可。跟原来常用的免疫疗法相比，分子靶向药物有较大的进步意义。据报道分子靶向药物治疗肾细胞癌后，患者预后情况较稳定,存活率有较大的提高。白介素2,INF-a,舒尼替尼、索拉非尼等是靶