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1、国外医药抗生素分册2003年3月第24卷第2期·49·综述和编写文章编号:100128751(2003)0220049205组合生物合成汪星明赵凤生综述(上海交通大学药学院,上海200030)摘要:天然产物是一重要的药物来源,同时比化学合成能提供更多的结构多样性,然而由于受限于传统的方法其多样性未得到进一步利用。组合生物合成就是近些年来发展起来的获取大量天然、非天然产物的方法。最近几年更是得到了很大的发展。聚酮类化合物的生物合成则是这个技术应用最为成熟的领域。本文对聚酮类物质生物合成途径研究的发展作
2、了回顾,并对目前组合生物合成的研究状况作了概述。关键词:组合生物合成;聚酮类化合物;聚酮生物合成酶;非核糖体多肽合成酶中图分类号:R966文献标识码:A天然产物的多样性使其成为新药的重要来源。聚来源见表1。酮,作为一大类结构多样化的天然产物具有重要的医表1I型和II型PKS产物、来源及活性用价值,包括大环内酯类、四环素类、蒽环类、聚醚类的类型抗生素产生菌活性许多抗生素都属于该类化合物。聚酮来源的药物每年Ⅰ型红霉素红色糖多孢菌抗菌雷帕霉素S.hygroscopicus免疫抑制剂[1]的销售额达80亿美
3、元。通过研究聚酮生物合成途Ⅱ型普卡霉素S.argillaceus抗肿瘤径而发展起来的组合生物合成近几年得到了很大的发四环素S.rimosus抗菌富伦菌素S.roseofulvus抗菌展,是获取生物多样性的重要手段,成为新药开发的重要策略之一。聚酮的形成虽然同脂肪酸一样通过简单前体的连组合生物合成就是通过操纵天然产物生物合成途续缩合组装形成,但是脂肪酸合成过程中的底物最后径中的基因来产生非天然的天然同系物。其中聚酮生被完全还原,形成没有活性的烷基链,而聚酮合成中的物合成途径研究最为透彻,应用最多。通过
4、在遗传上中间产物只是被部分加工形成复杂形式的功能基团,改变它们的生物合成途径可以潜在地产生无止境的新延伸的链最后通过环化使其稳定,下游的酶进行功能聚酮类化合物,用于药物筛选。基团的进一步修饰,如氧化、还原、糖基化、甲基化,使1聚酮生物合成途径得产物多样化。另外多样性来源于不同的起始、延伸聚酮化合物不是因为结构相似而统称为聚酮,相底物,以及手性中心的产生。这种合成途径中内在的反该类化合物结构极其多样。目前已知的天然存在的多变性加上广范围的底物,可控制的链长变化揭示了聚酮化合物有7000多种,其中1%具
5、有药物活性。聚聚酮分子结构多样性的原因。酮分子的多样性以及各种生物活性与其合成途径密切111Ⅰ型PKS相关。聚酮的生物合成涉及一系列的酶促反应,与人1989～1991年间从红色糖多孢菌(S.erythraea)类及细菌的脂肪酸合成很类似,组成这些合成途径的中分离出红霉素合成的基因簇,发现了I型酶组织形酶称为聚酮生物合成酶(polyketidebiosynthase,[2～5]式。红霉素的PKS含有三个大于280Ku的蛋白PKS),并分为模块式(modular)PKS和芳香类(aro2亚基(DEBS1
6、、DEBS2、DEBS3),分别由eryAI、erymatic)PKS,后者也称迭代式(iterative)。模块式称为IAII、eryAIII基因编码,每一个蛋白亚基由两个模块型,合成大环内脂类抗生素。迭代式为II型,合成具有(modules)组成,这样一共有六个模块,携有典型的脂芳香环结构的抗生素。两种途径合成的典型产物及其肪酸合成酶的功能域———KS,AT,DH,ER,ACP,TE,收稿日期:2002206210作者简介:汪星明,女,生于1977年,硕士,主要从事微生物药学的研究。赵凤生,男,
7、生于1948年,教授,主要从事微生物药学的研究。·50·国外医药抗生素分册2003年3月第24卷第2期每一个模块负责一次两碳单位的延伸,整个成线性排氧红霉内酯B(62deoxyerythronolideB,62DEB)。见[6]列组成完整的PKS复合体,合成红霉素的前体—62脱图1。图1模块式红霉素聚酮合成酶基因簇及其合成模式红霉素PKS基因簇也代表了典型的模块式PKS112Ⅱ型PKS基因簇:编码几个大的多肽链,从氨基端到羧基端分为1989年Bibb、Sherman等人分析了粒菌素(gra2[8～9
8、]装载(loading)功能域、多个模块区、释放功能域。naticin),放线紫红素(actinorhodin)PKS基因发Loading域由酰基转移酶(acyltransferase,AT(L))和酰现了II型酶的结构。此后通过酶学研究证明II型基载体蛋白(acyl2carrier2protein,ACP)等功能域组成;PKS由一组分开的蛋白组成,含有双功能KS/AT,模块区中,每一个模块包含酮基合成酶(ketosynthase,ACP和链长因子(chainleng
