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1、非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展CSCO教育文集2014-09-13发表评论分享作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤z—,主要由NSCLC(non・smallcelllungcancer,NSCLC)和小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)组成，其中NSCLC占到肺癌80%以上。在过去的儿十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越來越多的NSCLCQ经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿痫的发生，包括AKTI,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,M
2、ET,NRAS,PIK3CA,RET,ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发牛发展。这种驱动基因突变儿乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到(包括腺痛、鳞癌、大细胞癌)，但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR,HER2,ALK,RET和ROS1突变的概率相对较咼。根据人量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)作为EGFR突变NSCLC
3、患者的一线治疗,Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对■其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者來说无疑是令人鼓舞的消息。尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之乂少。肺腺癌的驱动基因如EGFR,ALK,ROS1,RET等，很少或者还未在鳞癌屮检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用丁•鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC屮占25%左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测
4、序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌屮存在着与肺腺癌不同的驷动基因，这些基因包括FGFRI,DDR2和PIK3CA等。木文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。一、肺腺癌的驱动基因EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40%的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者屮发生率较高。人量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗,NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKL另一驱动基因
5、ALK重排从2007年笫一次发现到它的第一个酪氨酸激腮抑制剂Crizotinib,批准进入临床仅仅用了不到5年时间，冃前，Crizotinib,已被NCCN指南推荐作为ALK重排患者的一线治疗。靶向约物在肺腺病中的迅猛发展令人鼓舞，许多除EGFR和ALK以外的驱动基因也不断地被发现并有可能成为下一个有效治疗靶点:1・KRAS和NRASKRAS突变存在于15%—20%的NSCLCoKRAS是RASGTP酶家族的成员之一，可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的牛长分化。这些陆通过与GTP结合，发挥RAS家族的GTP酶活性，使GTP转化为GDP,从而使卜-游信号瀑布屮的蛋口发牛磷酸化。
6、当KRAS发生突变时（主要发生于外显了12[80%],13和61）降低了KRAS作为GTP酶的活性，使英具冇致瘤的特性。到冃前为止KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因了而非一个有效的药用靶点：与结直肠癌不同的是，在NSCLC■!«KRAS突变为抗EGFR通单克隆抗体耐药的相关性并不明确：突变的KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制KRAS的药物的研发和应用。直到20I3年，一种能与KRAS突变异构体结合的KRASG12C抑制剂被报道，但这种药物的临床应用述有很长的路要走。H而对于KRAS突变NSCLC患者的治疗策略主要集中于T扰其下游信号通路，如PI3K,MEK和F
7、AK,都还处于临床研究阶段。最具有临床应用前景的治疗策略是细胞毒性化疗药物与MEK抑制剂的联合应用：多西他赛与口服MEK抑制剂Selumetinib联合治疗KRAS突变的NSCLC被证实在临床前模型屮有效，并且在一项II期临床研究屮显示多西他赛联合Selumetinib疗效优于多西他赛单药，患者的有效率提高，PFS长。这种联合治疗目前正在处于注册临床研究的评估阶段（SELECT-1,NCT01933932也RAS家族成员包括HRAS和NRAS。约I%的NSCLC患者存
