抗肿瘤药(药物化学)

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1、抗肿瘤药AntineoplasticAgents1恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。2恶性肿瘤的治疗手术治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）3肿瘤化疗里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年Amold合成了环磷酰胺,Du

2、schinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素4抗肿瘤药两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应：恶心呕吐3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:不育,畸胎9.其他5分类：根据抗肿瘤作用机制干扰核酸生物合成:影响DNA结构与功能:干扰蛋白质合成与功能（抗有丝分裂）:调节激素平衡:抗代谢药烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,铂类,抗肿瘤植物药激素类6根据化学结构和来源烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧

3、啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等杂类：铂类配合物和酶等7第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物8向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。1、C－烷基化C－H→C－R2、N－烷基化N－H→N－R3、O－烷基化O－H→O－R第一节生物烷化剂9定义：具有高度的化学活性，在体内能形成缺电子中间体，与生物大分子

4、中亲核中心（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其结构与功能发生变异，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。生物烷化剂10药物药物体内形成生物大分子（DNA）药物形成缺电子中心（亲电性基团）富电子大分子共价结合DNA失活（烷化）致增长快的的细胞抑制、死亡抗癌作用毒副作用作用机制：直接作用于DNA的药物11烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类?甲磺酸酯及多元醇类?亚硝基脲类肼类等12载体部分烷基化部分一、氮芥类（双β-氯乙胺）芥子气（一）结构分类：P182载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗

5、肿瘤活性部分。13盐酸氮芥稳定性水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上的水溶液将分解失活注射剂的pH必须保持在3.0～5.0用药几分钟后就不再有活性形式14Syntheticrouteofnitrogenmustards15（二）作用机制（烷基化历程）N上电子云密度高，烷化能力，毒性结论：双分子亲核取代反应（SN2）属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大强大慢慢16目的：提高选择性，降低毒性（三）结构改造1、N上引入O2、R为芳环17Mechanism——芳香氮芥氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性

6、；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。氮甲慢18慢快快慢X-、Y-：DNA中亲核中心芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）193、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性美法伦氮甲(前药)缺点：氨基毒性，不可口服2021氮甲与DNA中鸟嘌呤交联22泼尼莫司汀23P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物4、R为杂环：环磷酰胺321前药目的：提高药物组织选择性24【合成】25正常正常肿瘤组织中【代谢】26环磷酰胺4

7、-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥+丙烯醛抗癌活性物膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用去甲氮芥环磷酰胺的代谢途径27抗瘤谱用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人观察到有膀胱毒性–与代谢产物丙烯醛有关须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺酸钠）合用28异环磷酰胺曲磷胺环磷酰胺类似药物（前药）29Tepa*Thiotepa(替哌)(塞替哌)二、乙撑亚胺类

8、前药：活性增、毒性减30抗生素类：丝裂霉素C（P196）3132三、甲磺酸酯及卤代多元醇类*Busulfan(白消安，马利兰)双功能的烷化剂，临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著33+34二溴甘露醇二溴卫矛醇脱水卫矛醇:R=H脱水卫矛醇双乙酰化物:R=-COCH335卡莫司汀,卡氮芥四、亚硝基脲类36Decompositionofchloroethylnitrosoureas.使Pr氨甲酰化37洛莫司汀:R=司莫司汀:R=盐酸尼