肥厚型心肌病的诊断和防治进展

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1、肥厚型心肌病的诊断和防治进展流行病学和病因肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy,HCM)是一种病因不明的左室壁增厚J1不伴有心腔扩大为特征的心脏疾病(已排除其他可致心肌肥厚的心脏及系统性原因)oHCM是最常见的遗传性心脏病，可发生于各个年龄阶段，男女发病率相等，约0.2%〜0.5%oHCM可以继发于30多种不同基因的突变，约60%的青少年与成人患者的病因为编码心脏主要肌节蛋白的基因突变，主要表现为常染色体显性遗传，常呈散发型或交替遗传型。除此之外，约5%〜10%成人患者的病

2、因为其他类型的遗传性疾病，包括染色体异常、代谢和神经肌肉遗传病、遗传综合征、线粒体遗传病；也可以继发于非遗传疾病，如衰老或淀粉样变性。HCM的病理生理学复杂，涉及舒张功能障碍、心肌缺血和重构、流出道梗阻、心律失常和心力衰蝎。临床表现有很强的异质性，可表现为无症状、心绞痛、呼吸困难、运动耐力下降、晕厥和猝死等。尽管心脏死亡率的绝对风险每年低于1%,但HCM仍然是青年人及运动员心原性猝死的最常见原因。由于HCM起病隐匿和进展缓慢，对其进行早期诊断和防治可直接改善患者预后。近年来，基因检测已用于HCM的早期诊

3、断和危险分层，其与辅助生殖技术的结合还可以指导优生优育。诊断01诊断标准根据最新公布的2014ESC指南，HCM的诊断标准在成人中为：任意成像(超声心动图、心脏磁共振成像或计算机断层扫描)检测显示，并非完全因心脏负荷异常引起的左心室心肌某节段或多个节段室壁厚度＞15mm；在儿童中为左心室室壁厚度n预测平均值+2x标准差。对于HCM患者的一级亲屈,若心脏成像检测发现无其他已知原因的左心室室壁某节段或多个节段厚度次3mm,即可确诊HCM。02基因检测在诊断方面的重要作用通过基因检测方法确定HCM的致病基因，

4、可以为HCM提供分子诊断依据。冃前，己经发现编码心肌肌节蛋白的20多个基因的1400多个突变,大量线粒体相关基因和修饰蛋白基因也被发现与HCM存在关联。基因筛查能够筛选出家系中有可能发病的亲属，并有助于HCM与拟表型疾病(如Fabry病、LEOPARD综合征)、运动员型心脏和高血压心肌肥厚的鉴别诊断。2014ESC肥厚型心肌病指南强调遗传检测的必要性，对于确诊患者强烈建议遗传咨询和遗传检测(I类推荐)，对成年亲属和儿童建议遗传检测和临床检测(I类和Ila类推荐)。但是并不推荐健康人群和存在室壁轻度肥厚的

5、高血压患者进行基因检测。第一代DNA测序技术具有成本高、速度慢等缺点，对于没有候选基因或候选基因数量较多的大样木病例筛查难以完成。对于大样木测序还要依靠具有高通量测序能力的新一代测序(nextgenerationsequencing,NGS),主要包括全基因重组测序(whole-genomesequencing,WGS)＞全外显子测序(whole-exomesequencing,WES)和目标区域测序(targetedregionssequencing,TRS),它们具有通量大、时间短、精度高和信息量丰

6、富等优点，可以在短时间内对目标基因进行精确定位，不仅能够检出肌节蛋白突变及非肌节蛋白突变，还能够发现大片段DNA的拷贝数变异、倒位和平衡易位等结构变异，以及表观遗传学中DNA甲基化水平和组蛋白修饰因子的改变，这些结果将有助于解释HCM的异质性及预后，并指导临床治疗。NGS亦可检出拟表型基因突变，如Fabry病的a半乳糖琶酶基因突变，有助于HCM的鉴别诊断。荟萃分析数据显示，ANK2突变与心肌过度肥厚相关；SCN5A突变与流出道梗阻和左房扩大程度正相关；携带PLN突变则存在室性心律失常的高风险。同时，冃前

7、一般认为致病突变阳性患者预后相对较差，携带TNNT2突变的患者临床表现常较隐匿，但心原性猝死风险高；携带MYBPC3突变的患者常发病较早、心脏移植和恶性心律失常机率更高。基因剂量效应可能与HCM预后相关，虽然多文献报道了双突变或三突变的患者症状更重、预后较差,但突变数量与病情严重程度的相关性尚未明确。到目前为止，已确定的与某种表型明确相关的基因突变尚少，基于基因检测和临床表型的HCM治疗和预防策略的制定，仍需要大样本多屮心的基因型随访研究。治疗HCM的治疗以缓解症状和防治并发症为主，主要包括药物治疗和非

8、药物治疗。01药物治疗药物治疗是目前临床最常见的治疗方式，主要类型包括各种抗心律失常药物、抗凝剂及利尿剂。抗心律失常药物（1）B受体阻滞剂B受体阻滞剂能抑制交感神经兴奋，降低心肌细胞自律性和传导速度，从而起到抗心律失常的作用。同时可以改善左室舒张功能和流出道梗阻，从而缓解因流出道梗阻造成的心绞痛、呼吸困难、晕厥等症状，是治疗HCM的一线药物。有资料显示，B受体阻滞剂有一定的延缓和抑制心肌重构的作用。（2）非二氢毗旋类钙拮抗剂钙拮抗剂可通过抑