神经干细胞及其临床应用前景

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1、神经干细胞及其临床应用前景神经干细胞及其临床应用前景文章来源：2006-7-1914:28:30神经干细胞及其临床应用前景国外医学神经病学神经外科学分册2000年第27卷第1期天津医科大学总医院神经外科（300052）刘辉（综述）杨树源（审校）摘要近年研究证实胚胎期和成年哺乳动物的神经组织及人脑中可以分离出神经干细胞。干细胞可被生长因子诱导而增殖并保持分化成神经元及胶质细胞的潜能，移植后能在宿主的神经组织中良好地生存、整和及分化，并且通过基因操作可表达外源性基因。本文就神经干细胞的生物学特性及其在颅脑损伤和苴它神经系统疾病中的基因治疗前景进行综述。关键词：神经干细胞生长因子细胞

2、移植基因转染神经干细胞是一种终身具有自我更新能力的细胞，其子细胞能分化产生神经系统的各类细胞，干细胞经过不对称分裂产生一个祖细胞和另一个干细胞，祖细胞具有有限的自我更新能力，并自发分化产生成神经元细胞和成胶质细胞等，从而生成神经元及神经胶质细胞。以往认为中枢神经系统的神经元再生于出生前或出生后不久就停止了。近年的一些研究表明成年哺乳动物的脑组织仍然可不断产生新的神经元，并且证实在人脑组织中同样存在神经干细胞[1-3]o因此，人们对神经系统再生的机理和神经系统疾病的治疗均有新的认识。1神经干细胞1.1胎鼠及成鼠的神经干细胞近年Reynolds等［1］使用表皮生长因了(EGF)诱导

3、胎鼠纹状体的神经细胞分裂增殖、产牛细胞团，并发现这些细胞表达神经干细胞特有的生物学标记神经巢蛋口(nestin),经过多次的细胞分裂产丰神经元及胶质细胞。这些EGF相关性细胞具有自我更新和增殖的能力，能够产生大量的各类子细胞。另有学者报告，从中枢神经系统其它部位也可分离出神经干细胞，如胎鼠的小脑半球、海马、皮层脑室区等［14,15］o值得注意的是，Reynolds和Richards［6,7］先后从成鼠的纹状体及海马中分离出相似的多能干细胞。从胎鼠及成鼠脑组织中分离出的干细胞具有同样的增殖能力并能够产工神经元和神经胶质细胞，这表明胎鼠的…部分神经干细胞以非增殖的静止方式长期存在。

4、1.2神经生长因子与神经干细胞的关系碱性成纤维牛长因了(FGF-2)对于神经干细胞的分裂增殖起着关键性作用。FGF-2能够刺激胎鼠纹状体、海马，成年鼠海马及人胎脑的多能干细胞，使其分裂增殖［7〜9］。同吋FGF-2对神经干细胞存活及增殖的作用有剂量依赖性的特点。了细胞中绝大多数表达神经元特异性标记物，如神经元特异性烯醇化酶(NSE)、微管相关蛋白(MAP-2)、神经细丝(NF)等。由此可见，FGF-2有促进干细胞分化的作用，并使未分化的祖细胞向着生成神经元的方向分化。表皮生长因子(EGF)是促进有丝分裂的因子，对神经干细胞也有促进分裂增殖的作用，Reynolds利用EGF分别从

5、胎鼠及成年鼠的纹状体中分离出具有神经干细胞特征的神经细胞［1,6］。KornblumElO］发现FGF-2可以维持最初由EGF激发的神经干细胞的存活及增殖，并发现FGF-2的刺激作用可维持较长吋间。但FGF-2及EGF的相互作用仍不完全清楚。环境因素即一些外源性信号对于干细胞的发生和发展具有重要作用，特别是生长因子对于干细胞的生长及分化起着关键作用。因此，冃前可利用生长因子从脑组织中分离干细胞，使干细胞在离体状态下进一步增殖分化，为研究神经干细胞的生物学特征和干细胞移植提供大量的细胞來源，为建立细胞系提供可靠保证。1.3神经干细胞系为保持神经多能干细胞在体外长时间生存、分裂和增

6、殖，目前使用基因转移的方法建成神经干细胞系，即诱导干细胞的细胞周期不断循环往复，从而阻止细胞分化过程。导入外源性癌蛋白基因是促使神经干细胞永生化最常用的方法,V-myc［ll］和large-T抗原［4］的使用最广泛。在引入原癌基因V-myc的细胞系中，原癌基因的有丝分裂作用在不断表达，干细胞不断增殖。据Hoshimarum［12］报道，在培养基中加入四环素后使得V-myc蛋口减少并导致细胞停止增殖，并出现神经元的分化。不死的神经干细胞有较好的生物学特性：能够自我复制并在体外增殖大量的细胞；在移植人体内后仍具有多向分化潜能；可以被转染并稳定地表达外源性基因。因此，不死细胞系具有广

7、泛的应用前景，可作为颅内神经细胞移植及作为基因转移的工具。2神经干细胞的应用前景2.1细胞移植细胞移植对于修复脑组织是有效的治疗方法，但目前使用的细胞多取口胎儿，细胞来源有限，还存在异体免疫排斥作用。使用神经干细胞可以克服这些问题，首先神经干细胞可以在体外大量增殖，其次由于干细胞可以來源于患者本人，经过体外扩增，然后再移植到病损脑组织，因而可以避免免疫排斥反应的发生。有学者分别将HiB5细胞和取自小脑的干细胞移植于新牛鼠的海马及小脑，发现这些移植细胞能存活并分化为与移植部位和对应的细胞。Re