细胞自噬地历史与展望

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1、实用细胞自噬的历史与展望自噬研究的历史自噬autophagy一词源自希腊语，在1963年由比利时生物化学家德迪夫（C.deDuve）针对在细胞中观察到的自噬现象而命名。希腊语里，auto-意为自己，phagein意为吃掉，中文译为自噬。自噬是指细胞对不必要或受损的细胞器进行吞噬、降解及再利用的过程，自噬过程既能发生在各种极端情况下以确保细胞存活，也存在于细胞的正常状态下，以维持细胞的稳态平衡。自噬现象最初由洛克菲勒研究所（RockefellerInstitute）的波特（K.R.Porter）和他的学生阿什福德（T.Ashford）于1962年报道，当时他们观察到胰高血糖素刺激后

2、，大鼠肝细胞中的溶酶体（lysosomes）增加，更有意思的是，在移动到细胞中心的一些溶酶体中检测到来自其他细胞器如线粒体的成分。当时他们错误地以为这个现象只是溶酶体的形成过程，并不认为溶酶体是像线粒体一样存在于细胞质中的细胞器，且将观察到的水解酶理解为是由微体产生的。1963年，赫鲁班（Z.Hruban）等报道了局部细胞质降解的超微结构，该报道参考了1955年德国科学家的损伤诱导融合模型，观察到了从细胞质融合到生成溶酶体的三个连续步骤，并提出这个过程不仅由损伤阶段诱发，而且在细胞分化的生理阶段，同样的过程也在“细胞器处置”和“细胞成分再利用”文档实用中行使功能。这篇报道引起了当

3、时也在洛克菲勒研究所工作的德迪夫的兴趣，与之前波特的看法不同，德迪夫把这种现象命名为自噬（autophagy），并提出在胰高血糖素引发的肝细胞降解过程中溶酶体发挥了功能。1967年德迪夫连续发表两篇文章证实胰高血糖素诱发的自噬是由溶酶体介导的，他也由此成为第一位报道溶酶体参与细胞内自噬的科学家[1]。1974年德迪夫因发现细胞内结构及功能性器官（溶酶体和过氧物酶体），与另外两位科学家共享了该年度的诺贝尔生理学或医学奖。尽管自噬现象的命名人德迪夫成为诺奖获得者，但在大隅良典开始他的酵母模型试验之前，自噬并未得到生物学家的特别关注，因而几乎没有研究者再对其进行深入研究。大隅良典的贡献

4、大隅良典研究自噬既有其偶然性也有其必然性。1974—1977年他在洛克菲勒大学做博士后，而该大学的前身正是洛克菲勒研究所。当时他的主要课题并不是自噬，在主课题研究停滞不前的时候，他开始了在酵母中研究DNA复制这一副课题，由此，经过一段曲折的经历，逐渐走上研究细胞自噬的道路，从1988年开始以酵母为模型研究自噬。虽然那时距离发现自噬现象已有20多年，但自噬并没有引起科学界的足够重视，似乎没人对它感兴趣。正如瑞士巴塞尔大学的哈尔教授（M.Hall）在接受采访时说的，有关自噬的研究状况可以概括为“波澜不惊”，“基本上被认为是细胞中处理垃圾的系统”，“文档实用非特异性地降解垃圾而已”。大

5、隅良典在1992年发表了他在自噬领域的重要文章。首次报道了在酵母细胞囊泡中因养分缺乏而广泛导致细胞质元件自噬性降解，更为重要的是，他因此能利用各种酵母突变体来确定和研究参与自噬过程的基因[2]。经过上千个酵母突变体的筛选，大隅良典在第二年报道了15个对于自噬过程至关重要的基因[3]。他的发现开启了新的研究方向。从1992年起，包括大隅良典在内的多位科学家分别报道了自噬的相关基因，此后大家意识到自噬在细胞乃至机体存活中的重要意义，并进一步发现自噬在生理和病理上的重要作用，自噬研究成为热点。大隅良典在接受诺奖采访时也表示，在他刚研究自噬的时候，该领域每年仅有不足20篇文章出炉，而到了

6、1990年代，酵母系统被广泛应用于基因研究后，自噬领域的文章已超过5000篇。2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓时，大家先是惊讶于大隅良典一人独得该奖项，因为其他在自噬领域做出过突出贡献的学者，诸如德国格丁根大学医学院生物化学家图姆（M.Thum）和美国密歇根大学细胞生物学家克林奥斯盖却未被授奖。前者检测到饥饿诱导的无选择性自噬现象，而后者则发现了细胞质到囊泡的靶向通路（cytoplasm-to-vacuoletargeting，CVT）。但综合几人的发现及其意义来看，如果只能在自噬研究领域选择一人，则非大隅良典莫属。自噬的过程及其分子机制1990年代后，随着自噬被“重新发现”文

7、档实用，关于自噬的研究也进入了新的阶段。得益于分子生物学技术的发展，关于自噬的调节和执行机理研究已取得突破，至少33个自噬相关基因（autophagy-relatedgenes，Atg）通过酵母基因筛选的方法被鉴定，其中很多基因在黏菌、植物、蠕虫、果蝇和哺乳类动物中是保守的，再次证明高度保守的自噬过程是细胞最基础的功能之一。目前定义的自噬有三个类型，其各自的过程稍有不同：大自噬（macro-autophagy），由双层膜结构的囊泡作为载体，包裹细胞质结构形成自噬体，然后与溶酶体融