药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性

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1、第三章生物利用度与生物等效性第一节生物利用度一、生物利用度(Bioavailability)的定义广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入血液循环中的速率和程度。狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢，在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度，甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。狭义的生物利用度（吸收程度）的药动学定义有以下两种

2、（一）绝对生物利用度定义：血管外途径给药的待测制剂的AUC和该药物静注后的AUC两者之比值。（4.1）因为以静注药物后的AUC代表100%的进入血液中的药物量，AUC与体内药量成正比关系，由于血管外途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静脉给药后药时曲线下面积）。（二）相对生物利用度定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究，确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治疗上等效。这样做可行的前提假设是，

3、对于两个处方，若它们的有效成分被体循环利用的速度与程度差别不大时，则它们的治疗效果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：（4.2）其中AUCt为被检制剂的药时曲线下面积；AUCs为标准制剂药时曲线下面积。血药浓度时间CpCptptp相对生物利用度研究的问题是制剂的“等效”问题，即供试处方与标准品是否等效。例：同一药物二种不同制剂，虽然它们AUC相等，但它们的药效显然是不一致的。图4-1两种制剂相对生物利用度的比较从图4-1左边图可知，制剂A的最高血药浓度Cp太高，超过了最小中毒浓度（MTC），会导致机体中毒；从图4-1右边图可知，制剂B的最高血药浓度Cp低于有效血药浓度（MEC），

4、无治疗效果。部分药物的有效血药浓度见表4-1。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表4-2。表4-1药物治疗有效血药浓度药物治疗浓度（μg/ml）度冷丁（Dolantin）0.6-0.75乙氯戍炔醇（Ethchlorcynol）4-6去甲替林（Nortriptyline）0.015-0.035吗啡（Morphine）0.01-0.1炔乙蚁胺（Ethinamate）5-10乙醚（Ethylether）900-1000噻吩甲吡胺（Methapriline）2-4甲乙哌啶酮（Methyprylone）10呋喃旦啶（Furadantin）1-2表4-2部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度药

5、物中毒浓度（μg/ml）致死浓度（μg/ml）苯海拉明10—导眠能10-8030-100丙咪嗪0.72锂盐13.513.9-34.7哌替啶530眠尔通100200美散痛24噻吩甲吡胺30-5050四、生物利用度计算的校正药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变化密切相关，包括代谢酶的诱导与抑制。用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用的方法，其基本公式为（4.34）（4.35）其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，和分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0-∞的

6、药时曲线面积。目前较常用的是半衰期（t1/2）校正法，kwan-Till校正法和剂量校正法。（一）剂量校正法用基本公式求算生物利用度时，一个最基本的前提是要求两种处理的剂量一致。而有时特别是在测定绝对生物利用度时，由于某些药物在进行非静脉给药时，由于吸收很低，在药物分析时不灵敏或不方便，往往提高剂量，而静注较大的剂量时，可能引起动物机体发生中毒等一些不良反应，造成静注与非静注给药剂量不一致。此时，必须作剂量校正。（4.36）其中Dv和Dnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。（二）半衰期校正法Dost面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLb（4.37）根据药物动力学参数总体清除

7、率的计算公式可知（4.38）（4.39）因此，只有当标准品或静注给药的总体消除率（CLb）s与供试品（或血管外途径给药）的总体消除率（CLb）t相等及标准品的剂量和供试品的剂量相等时，才存在通常所习用的生物利用度基本公式。和在药物动力学生物利用度的测定时，其静注剂量和非血管给药途径剂量，或者受试制剂与标准制剂的剂量均可人为控制令其相等。但通常不可能保证两种处理后，其药物在体内的消除完全相等。即（CLb）t和（CLb）s可能因环境变化或时间变化而发生较大的改