药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳2011.5.18

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1、药物研发中的非临床安全性研究廖明阳军事医学科学院度物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心20110518内容介绍新药研发过程中非临床安全性研究的地位全程式安全性评价在药物研发中的应用新药非临床安全性评价的基本原则药物非临床安全性评价研究内容与基本要求毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、

2、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全毒理学研究局部用药毒性全身用药毒性发现毒理学一般毒性特殊毒性目的创新药物的基本要求质控安全有效药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段稳定20世纪重大药害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸铊：铊中毒，死亡1万人氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人磺胺酏：肝肾损害，死亡107人非那西丁：肾损害、溶血

3、，死亡500人碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡110人反应停：海豹样畸形儿10000多，死亡5000人异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人已审批药物的副作用与从市场撤出举例（1990-）年份药物适应症/分类副作用1991Enkald恩卡尼　上市４年抗心律失常药物作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替马沙星抗菌类药肾损伤1998Poslcor(mibefradll)Du

4、ract(bronfenacsodium)降血压药/钙通道抑制剂止痛药致死性相互作用（抑制肝酶）肝损伤1999Tronan严格限制使用RaxarHismanal息斯敏Rotashield抗生素喹诺酮抗生素抗组胺药轮状病毒疫苗肝/肾损伤QT间期延长（致死）药物相互作用肠梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治疗Ⅱ型糖尿病药烧心过敏性胃肠综合症肝损伤心律不齐/致死缺血性结肠炎2001Phenylpropanolaminebaychlor调节血脂药降低胆固醇出血性休克横纹肌溶解/

5、致死安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因总撤出的百分率人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效30动物毒性试验11人体副作用10经济因素5其他5内容介绍新药研发过程中非临床安全性研究的地位全程式安全性评价在药物研发中的应用新药非临床安全性评价的基本原则药物非临床安全性评价研究内容与基本要求毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用全程式药物安全性评价新模式介绍新药发现阶段药物安全性评价新药临床前阶段安全性评价新药临床研究阶段安全性再评价新药上市后安全性再评价药物临床前阶段的安全性评价GLP－国际

6、上安全性研究实验室共同遵循的规范。提高药品非临床研究的质量；确保实验资料的真实性、完整性和可靠性；提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国家间相互认可；保证人民用药安全，为人类健康服务。全程式新药安全性评价研究新模式内容之二临床前药物安全性评价的主要内容单次给药毒性试验（急性毒性试验）重复给药毒性试验（长期毒性试验）遗传毒性试验生殖毒性试验安全性药理学试验（一般药理学）致癌性试验药物依赖性试验特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性试验毒代动力学实验全程式新药安全性评价研究新模式

7、内容之二临床前研究结果评估：利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性）安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL）同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性）适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和早期可预测性人体相关性：注意量化（毒代暴露量）利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）全程式新药安全性评价研究新模式内容之二新药临床前安全性评价的利弊权衡新药临床安全性再评价的目的临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模型

8、也不能完全复制出人体发生的疾病。临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究寻找解毒药物。部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。全程式新药安全性评价研究新模式内容之三药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出现的概率是：在一般动物毒性试验中只占