美国FDA对制药企业的检查重点

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1、美国FDA对企业的检查垂点美国FDA对企业的检查垂点定时效性与动态性，时效性是强调以现行GMP为依据（即CGMP）。因为GMP是一个不断提高、螺旋式上升的一种管理模式，没冇最好，只有更好，因此现行GMP就代表了一定时期内较先进的管理水平。动态性是强调检査时屮请注册的品种在牛产状态下动态检查；每隔两年要对屮请企业进行复查，以保证企业处于良好的、持续的按照现行GMP管理的状态。FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation

2、）非常垂视。FDA在对企业进行检查时对影响产品质量的关键工艺控制、防止交叉污染措施、工艺验证、清洁方法、设备验证、变更控制、水、环境、检验以及检验方法验证等非常重视。FDA对企业现场检查的重点以下几个方面：1•对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视其小包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度、丿牟房的仓储条件。2.原料药生产T艺通常重点检查生产关键中I'可体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。3.验证FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA

3、要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从屮试阶段起应建立起完整的验证体系宜到放人到工业规模，对己采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动（工艺、设备、原材料、质量标准检验方法），应重新进行验证。4.对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结品罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的淸洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。5.供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所盂的成本。但是批的划分一定要能达到均质性，而R要对均质性进行验证，包括每一

4、桶、每一机等。5.FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格，每月每季每年要作趋势分析。6.对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。7.对牛产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。8.FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项垂点项1=1的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批

5、记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。9.生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。10.凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制定校正的规程及周期并应有完整的校正记录。无论白校或委外校都要保存记录，并要有资质证明。门・FDA认为在原料厂中化验实验室的管理最重要。对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评佔

6、，在DMF中工厂应对此作出叙述。12.FDA对工艺过程控制的要求是过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器來进行。13.FDA要求原料药，特别是抗生索原料药有一个规定的有效期，并J1•有一套完整的产品稳定性试验的规程及止确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。14.FDA耍求所有M0.1%的杂质必须耍有确定的名称和结构。15.杂质检查要求使用二级管炬阵检测器，要求检查杂质的纯度。16.对分析方法的验证特别严格，必须按ICHQ7A中规定的验证方法进行验证。在具体检验样品时做HPLC方法系统适应性必须进样

7、5次，测定RSD标准。12.要求对微生物超净工作台每年垂新鉴定一次，按照超净工作台的参数来判定是否符合要求。13.要求对菌种的传代次数作岀规定，一般不超过5次。蛊要承诺继续进行试验，当有结果时，提交相关部门。按照美国联邦法规(CodeofFederalRegulations)的要求任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符介USP的标准，而且要实施对生产现场的cGMP符介性检查。cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。FDA检查官是分地

8、区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有-个原料药牛产厂家的名单，一般对药物乞产厂家每两年检查一•次，山各辖区安排检查计划。美国GMP的一个特点是时I'可性和动态性，它强调是现行的GMP,即cGMP,还有一个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备