高糖对衰老影响及其分子机制探究现状

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1、高糖对衰老影响及其分子机制探究现状作者：汪杨白雪源魏日胞陈香美【关键词】糖；端粒；细胞周期；氧化应激;衰老衰老是在正常情况下随着年龄的增加引起各个器官功能障碍并最终引起机体死亡的不可避免的过程。一般来说，与易衰老的物种相比，较长寿的物种或个体其能量代谢率较低门）。能量代谢主要包括糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢,而人体所需能量的70%是由糖的分解代谢提供。糖尿病最主要的临床表现就是餐后或（和）空腹血糖的升高，而高血糖是引起代谢综合征（MS）的病理生理基础，老年糖尿病及其并发症等均与高血糖有关。但有

2、关高血糖是否会促进衰老的研究较少〔2）。衰老过程可发生在生物界的整体、种群、个体、细胞以及分子水平等不同的层次。根据目前已有的研究发现，高糖可以从多个水平促进衰老。1高糖能引起端粒的异常端粒是位于染色体37末端的一段富含G的DNA重复序列，对染色体末端起着保护作用，能决定细胞的寿命,体外培养的细胞其端粒的长度随着细胞逐代相传而缩短，每复制一代即有50〜200bp的DNA丢失，端粒丢失到一定程度即失去对染色体的保护作用，细胞随之发生衰老和死亡。而大部分永生化细胞系、肿瘤细胞、胚胎细胞和生殖细胞的端

3、粒长度不随细胞分裂次数的增加而缩短，究其原因是由于端粒酶的存在，端粒酶维持着端粒的长度，使细胞寿命延长,并具有无限分裂的能力。端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，通过识别并结合富含G的端粒末端，以自身为模板，逆转录合成端粒。Hayflick〔3)证实在体外培养的人二倍体成纤维细胞随所传代数的增加，细胞的增殖能力逐渐丧失，Hayflick将这种人正常体细胞在体外分裂潜能受限的现象称为细胞复制性衰老•高糖能通过引起端粒的缩短使细胞发生过早的复制性衰老，正常的体细胞有有限的复制能力，当染

4、色体端粒的长度缩短到一定程度时，细胞启动了阻止其继续分裂的信号，有丝分裂被不可逆的阻断在细胞周期的某个时期，这时细胞就会发生生长阻滞，凋亡也增加，高糖能使这个时期提前到来，从而导致不可逆的过早复制性衰老。目前的一些研究已发现〔4),人的皮肤成纤维细胞在正常的糖浓度(即5.5mmol/L)下增殖；加入16.5mmol/L的D葡萄糖使培养液的糖浓度达到高糖(22mmol/L)水平时，人成纤维细胞分裂44.42±1.5代可发生早老现象，而在正常的糖浓度条件下需经过57.9±3,83代(P<；O.0

5、001)才会发生衰老。而同浓度L葡萄糖则没有这种作用，这表明高糖的促衰老作用不是由高渗透压引起的。实验证明，端粒酶的高表达能防止高糖对细胞复制能力及细胞凋亡的影响，通过恢复端粒酶活性能增加培养基中细胞的复制能力〔5）,且能防止进行性端粒长度的减少，保护端粒的完整性。因此,目前认为端粒的缩短可作为细胞由分裂递减阶段到复制性衰老阶段的一个“指针”（6〕。Sibbitt（7〕等研究了高糖对正常人的成纤维细胞增长的影响，结果表明糖浓度的升高与达到复制性衰老的群体倍增数的下降是相联系的。目前有观点认为，细

6、胞衰老的发生是由于关键的同源染色体中独特的端粒的缩短引起，而不是因为端粒平均长度的缩短。单一的端粒缩短就能导致过早衰老（8）,高糖诱导的衰老可能与一个或多个端粒加速的缩短有关，而不影响整体或平均的TRF（端粒限制性片段）的长度，高糖诱导的过早衰老的端粒限制性酶切片段（TRF的长度6.1〜9.0kb）—般比正常糖浓度下的衰老的长度（TRF的长度4.5〜6kb）要长〔8）。而另一种观点则认为，高糖诱导的衰老是与端粒的平均长度紧密相关。近期端粒长度和细胞周期之间关系的研究更支持后一观点。新近研究表明，

7、在细胞复制阻滞期，端粒长度的范围可能是变化的（9〕，在生理或病理条件下，糖浓度的变化对端粒的平均长度发挥调节作用。2高糖通过细胞周期影响衰老细胞周期是细胞生命活动的基本过程，若细胞周期调控异常，细胞将进入病理状态。在细胞周期中，G1期是起始与限速阶段。研究表明，加入高浓度糖以后，人腹膜间皮细胞（HPMC）的G1期比例明显升高，而加甘露醇的高渗组，其G1期细胞的比例与对照组无显著差异，提示高糖可以使HPMC停滞于细胞周期的G1期，而此作用与高渗关系不大，同时还发现，高糖可使P21蛋白表达增加，此作

8、用同样与高渗关系不大，提示高糖并非通过高渗而是通过影响细胞周期调控蛋白，从而影响细胞周期的改变〔10〕。P21WAF1是一种参与细胞周期调控的重要分子，属于细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CKI）中的CIP/KIP家族。P21WAF1通过与细胞周期素结合，发挥对细胞周期的负调控作用〔10）。同时有研究发现，髙浓度葡萄糖诱导人二倍体成纤维细胞衰老可能与pl6高表达相关，而与p53基因表达关系不密切〔11）。高糖可以加速内皮祖细胞（EPCs）的衰老，糖尿病病人的骨髓源性的EPCs在数量和功能上都受到损伤