乳腺癌基因治疗研究现状

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1、信息检索综合课程设计综述名称：乳腺癌基因治疗研究现状班级：临床1008班姓名:付潇潇学号：2211100807乳腺癌基因治疗研究现状乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年增高，有超过宫颈癌而居女性恶性肿瘤首位的趋势。冃前，乳腺癌的常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主，术后辅以局部或全身的放射治疗、化疗及内分泌治疗。这些手段虽然可使患者获得较高的生存率其至临床治愈，但术后复发及远处转移的问题仍然是困扰学者们的一大难题。随着分了生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入，棊因治疗

2、逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分，在乳腺癌治疗中显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，FI渐成为一项有前景的治疗选择。现就近年來乳腺癌基因治疗的方法与现状作一综述。1抑制癌基因的功能原癌基因是人体细胞固冇的基因，其表达产物在正常状态下为细胞增殖分化所必盂的，在特定条件下，原癌基因被激活而诱导细胞向恶性转化或使细胞恶变。乳腺癌基因治疗的方式之一是敲除显性的癌基因，从而削弱肿瘤的牛长和浸润能力。这个目的可以在三个水平上实现。1.1原癌基因的翻译水平即用反义寡核昔酸(ODNS)或RNA干扰技术阻止癌慕因

3、mRNA转录和翻译。许多与乳腺癌有关的基因可受反义寡核廿酸的有效靶击。Kenney-的研究表明，一种myc反义核酸対雌激素依赖型和非依赖型乳腺癌细胞均有抑制作用，转化生长因子d(TGF-o【)的反义信使RNA能抑制雌激索诱导的雌激索仮应性乳腺癌细胞的增殖。反义核酸体外转化乳腺癌细胞能够下调erbB一2的表达并适当抑制细胞的增殖⑴。RNA干扰是一种由双链介导的基因沉默现象，RNA干扰能特异性抑制同源基因的表达。有研究报道，上皮细胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,EpCAM

4、)siRNA能使EpCAM发生基因沉默现彖，减缓了乳腺癌细胞的增殖、浸润和迁移。然而，如果直接将这些体外合成的siRNA导入哺乳动物细胞内，仅引起4~7d的基因沉默，不足以持续影响细胞牛理功能。Brummelkamp等构建了一个载体系统.pSUPERo该系统使用RNA聚合酶IIIH1.RNA基因启动了，将siRNA札I应的正义链和反义链整合到卅动了下游处，两序列间隔5碱基。导人哺乳动物细胞后，利用RNA聚合臨转录大量的单链RNA,再折返形成19bp的双链siRNA〔叫由丁•这些siRNA的一端存在发夹结构，故

5、称为短发夹RNA(shorthairpinRNAs,shRNAs)。同样，这些被转染的哺乳动物细胞出现了持久而稳定的特界性蛋口合成的抑制，并出现了相应的表型。研究表明shRNAs的干扰效果优于siRNA的干扰效果J。1.2基因产物水平以显性负突变体干扰肿瘤细胞内信号转导。如酪氨酸激卿受体基因可在乳腺癌屮发生扩增及过量表达，这种过量表达的受体通过与相应配体如表皮生长因T(EGF)结合而刺激肿瘤细胞的住长。向肿瘤细胞质内转染该受体的突变型基因后，具对EGF的亲和力丧失，受体内吞及生物学信号传导功能丧失，肿瘤细胞生

6、长受抑制。Senmaru等将h・ws癌基因116位密码子的酪氨酸替换为天冬氨酸后表达显性负突变ras蛋白，竞争正常ras蛋白作用位点，干预ras信号通路，抑制肿瘤细胞增殖⑶。Lee等在雌激素受体阳性乳腺癌中转入ER显性负突变体后也能显著抑制肿瘤细胞生长。1・3使新生的原癌蛋白不能达到正确的细胞内位置即用细胞内抗体预先占据胞内定位系统，隔离胞内生长因了受体，从而阻断癌基因蛋口到达其适宜的细胞内靶位。如转染了胰附素样住长因子(IGF—1)结合蛋口的肿瘤细胞只能实现胞外结合IGF-1,即便在高浓度IGF.1存在下B

7、alb/c细胞的生长也被抑制，此外还可使生长因子受体在胞内的正常定位崩解2恢复抑癌基因的功能抑癌基因乂称肿瘤易感基因，是一大类可抑制细胞生长、增殖、分裂的基因，可诱导细胞凋亡，其缺乏和失活与肿瘤的发生、发展有密切的关系。通过恢复抑癌基因的功能来抑制肿瘤的发展或恢复英正常细胞农型称抑癌基因的基因治疗。目前C分离克隆的抑癌基因主要有p53、视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,Rb)基因、ERBA、WT1、结肠直肠癌缺失(deleteincolorectalcarcinoma,DCC)基因、人肠癌突变(m

8、utatedincolorectalcarcinoma,MCC)基因、腺瘤性结肠息肉病(adcnomatouspolyposiscoli,APC)基因、nm23、多肿瘤抑制(multipletumorsuppressor,MTS)棊因、TIMP、脆性组氨酸三联体(Fragilehistidinetriad,FHIT)基因、BRCA1和BRCA2等，而以p53、FHIT、BRCA1和BRCA2等实验研