工艺变更研究补充申请技术指导原则

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1、工艺变更研究补充申请技术指导原则（2007年版）讨论稿为提高药品质量、优化生产工艺、增加稳定性、减少浪费、保护坏境和资源,药品生产企业经常会对药品生产工艺进行技术革新，即工艺变更。工艺变更极有可能影响药品的内在质量。由于工艺变更的方式和内容不一样，对药品内在质量影响的程度也不一样。《药品注册管理办法》第129条规定，变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书和标签所载事项的，以及改变可能影响药品质量的生产工艺等事项，应当提出补充申请。rtiT《药品注册管理办法》以及有关药品注册的文件对工艺变更可能影响药品质量

2、的未一一列举，目前，药品监督部门、权威技术部门也尚未公开出版发行或推岀药品工艺变更补充中请方面的指导、指南性出版物和资料，药品生产金业对工艺变更是否需要提出补充申请难以把握。因此，我们根据对《药品注册管理办法》以及有关药品注册的文件精神的理解，结合以往工作经验，编写本指南，供我省药品生产企业生产和研究吋参考。欢迎全省药品生产企业提岀意见建议，便于日后不断完善。1.任何药品生产工艺变更均应经过有效、科学的研究或验证。包插对药品的化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、稳定性方面的研究。研究工作应根据变更具体情况和

3、变更的类别、原料药/制剂的性质以及变更对产品的影响程度等综合考虑。例如，对变更前后产品杂质变化的研究，应首先选择合理的色谱方法，研究变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较分析。如果变更后检岀新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准屮限度规定。则需要考虑进行毒理学研究。研究或验证证明影响药品质量的，应提出补充申请。2.化学药工艺变更2.1化学原料药2.1.1生产工艺发生变化时，特别是合成路线的后儿步，会对物理性质和稳定性发生改变，需要做药学研究。2.1.2合成路线改变可能造成中间体改变，应重新进行有关物质检查

4、方法验证，考察杂质种类及杂质量的变化。2.1.3合成路线改变可能造成终产物改变，必耍时进行结构确证。2.1・4合成工艺屮所用有机溶剂改变，残留溶剂检查方法应根据新工艺有机溶剂种类重新验证。2.1.5具冇多晶型和多异构体品种，合成路线改变和重结晶试剂改变，应考察晶型和异构体是否改变，是否仍为有效类型。2.2化学药制剂2.2.1液体制剂2.2.1.1工艺中溶剂、灭菌方法等改变可能会造成有关物质和Ph的改变，应进行这二方而的研究。2.1.2辅料变化，除研究有关物质、Ph外，还应进行含量测定方法和稳定性研究；对于混悬型口服

5、液体制剂，需要考察药物粒度分布和晶型改变。2.1.3加热温度的变化，可能会导致降解，故应该考虑对冇关物质进行考察。2.2.2固体制剂2.1工艺操作步骤发主变化，如由湿法制粒变为干法制粒，可能会影响溶出度、有关物质，则应进行这方面的研究。2.2.2辅料发生变化，可能会影响溶出度、有关物质、含量均匀度、含量及稳定性，甚至影响生物利用度，则应进行这方面的研究。2.2.3同2.2.1.31.3影响化学药品质量的工艺变更2.3.1原料药改变合成路线会改变各杂质的个数、种类及朵质量。如原料、溶剂、催化剂、Ph值调节剂、沉淀剂或

6、重结晶溶剂的改变；反应条件温度、时间、压力和Ph值等改变；2.3.2制剂3.3.2.1固体制剂：是否制粒，是否微粉化，是否改变辅料。1.3.2.2注射液：药物的溶解方式，溶剂种类，灭菌方式，灌装方法（是否充氮），辅料的改变（助溶、调Ph、抗氧化剂）。2.中药工艺变更3.1中药常见工艺改变及应进行的研究3.1.1工艺如有质的变化要进行药学与临床研究。4.1.2工艺屮辅料的改变应进行质量和稳定性研究。5.1艺小相对密度等技术参数、精制工艺变化，应进行质量和稳定性研究及工艺验证。3.1.4工艺中加热、干燥温度变化应做工艺

7、验证与质量和稳定性比对研究。6.1.5工艺屮的设备应做工艺验证和质量考察。3・2影响小药质量的工艺变更3.2.1提取方法的改变3.2.1.1改变溶剂（如水煎——醇提）2.1.2改变设备（如压榨取油——溶剂提取，回流——渗漉等）3.2.1.3改变温度3.2.2粉碎方法的改变粉碎粒度有跳跃式的改变（极细粉——细粉）3.2.3溶液浓缩方法的改变温度、压力的改变（如敞口浓缩一一减压浓缩或者喷雾干燥）3.2.4烘干方法的改变敞口烘干一一真空干燥或者冷冻干燥（温度、压力改变）2.5沉清方法的改变：包括沉淀溶剂的变化和温度变化酒

8、精沉淀一一甲壳质或蛋清沉淀冷藏静置一一酒精沉淀1艺无质的改变，只需验证的情况。2.3.1提取溶剂用量调整，提取时间改变3.3.2提取设备更新换代3.3.3渗漉速率的调整2.3.4过滤方法改变（如压滤离心等）3.3.5烘干由烘箱——流化床烘干2.3.6粉碎设备的变化，粒度改变只差一级的3.3.7浓缩的相对密度调整、时间变化2.3.8防腐剂的改变3.3.9辅料更