抗体药物的研究现状和发展趋势

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1、抗体药物的研究现状和发展趋势一、研究现状1.抗体研究发展历程抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥冇很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折屮前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体出于具冇良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断屮得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Lev

2、y等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗0KT3进入市场，用于器官移植吋的抗排斥反应。此吋抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单-抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由丁•大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体(HAMA)反

3、应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效「另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。近年來，随着免疫学和分了生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的牛物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗

4、体的排斥反应；②基因工程抗体的分了量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的需耍，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。自从1984年第-•个基因工程抗体人一鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗休、超变区多肽等）、多价小分了抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另

5、外，用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中乂一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀冇抗原的抗体、筛选全人源性抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬菌体抗体库基础上，近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进行，不经过大肠杆菌转化的步骤，因此可以构建高容量、高质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对抗体性质进行改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势。各种形式基因工程抗体的成功制备和应用将抗

6、体药物的研制带入一个快速发展的新吋期。到目前为止，美国FDA已经批准了16个抗体治疗药物，其中12个均为基因工程抗体。1.抗体研发方向抗体分了是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋口分了。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激索及一些癌基因产物等作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。根据美国药物研究和生产者I■办会（PhRMA）的调查报告，目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：1.器官移植排斥反

7、应的逆转;2•肿瘤免疫诊断；3・肿瘤免疫显像；4.肿瘤导向治疗;5•哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；6.抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；7.多功能抗体（双特杲抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。癌症是威胁人类健康的主要疾病Z—，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。最初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断和体内免疫显像，随着抗体工程技术的不断进步，近年来人们将更多的口光集小在治疗肿瘤的抗体药物开发上。第一个被美国批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体——Rit

8、uxan最初被用于非何杰金氏淋巴瘤，总有效率达60%,现在正在探索用于治疗抗体病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。口前在临床