遗传学-XP简介

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1、着色性干皮病XP背景简介Contents1发病机制2表型3护理方法与遗传风险42CASE有一个3岁的男孩W.S.，对于对日光的过度敏感和严重雀斑而前往皮肤科就诊。在体格检查中他表现为畏光，并存在结膜炎和严重的雀斑色素沉着，而他的生长发育与其他身体检查结果均正常。据皮肤科医生介绍，W.S.具有着色性干皮病的典型特征，即“羊皮纸状色素沉着的皮肤”。为了确诊，W.S.做了皮肤活检用以评价DNA修复和紫外线（UV）辐射对于其皮肤成纤维细胞的敏感性。试验结果证实了着色性干皮病的诊断。尽管采取了适当的预防措施，W.S.仍在1

2、5岁继发转移性黑色素瘤并于2年后死亡。他的父母还有两个孩子，都不是着色性干皮病的患者。3背景简介着色性干皮病（XP）存在遗传异种性，多民族性，是关于DNA修复的常染色体隐性疾病，可导致对紫外线辐射的敏感度增加。在美国和欧洲其发病率约为1/100万，但在日本可达1/10万。4背景简介Contents1发病机制2表型3护理方法与遗传风险45紫外线辐射导致DNA受损的修复过程核苷酸或碱基的切除得以修复允许以一个受损的DNA作为模板进行复制受损DNA恢复到正常的化学状态而不会去除或交换任何遗传物质切除修复复制后修复光重激

3、活作用6切除修复基本原理是将单正链DNA的受损区段一侧的片段移除，之后以该区段的互补链为模板，以填补空缺的方式重新合成。7复制后修复复制后修复可绕过病变使DNA合成得以继续；DNA聚合酶η介导跨损伤DNA合成，它能跨过受损的病变位置进行高效而准确地催化合成。8保守的机制：珊瑚虫UV修复的最主要机制[1]；紫外线照射可导致环丁烷嘧啶二聚体（CPD）生成（T-C共价键：环丁酰环），损害DNA；光重激活酶---“结构特异性的DNA结合蛋白”，能够特定地识别环丁烷嘧啶二聚体并能催化CPD的裂解[2，3]。生化反应的能量由

4、光提供[4]。光重激活作用/光致修复作用Photoreactivation9XP发病机制XP是由基因突变造成的，该突变可影响到人类的核苷酸切除修复的部分分支或是影响到复制后修复。修复或复制后修复的功能缺失癌基因突变的积聚XP患者皮肤肿瘤好发10背景简介Contents1发病机制2表型3护理方法与遗传风险411表型以皮肤症状为主；平均在1到2岁时出现症状：易晒伤，严重对光敏感，雀斑和畏光症；45％的患者可继发基底细胞癌或鳞状细胞癌，或两者兼而有之，也有约5％的人继发黑色素瘤；损伤分布和肿瘤对应部位与紫外线的暴露程度

5、密切相关。12其他症状眼部疾患：畏光症，结膜炎，眼睑炎，睑外翻，和肿瘤；神经退行性病变：神经性耳聋，智力低下，痉挛，反射降低或反射消失，节段性脱髓鞘，共济失调，舞蹈手足徐动症，以及核上眼肌麻痹。13表型核苷酸切除修复缺陷难以对抗化学致癌物质的损伤XP患者的内生性肿瘤的风险将高10到20倍；XP患者的寿命相对较短，在不加预防性保护措施时，其平均寿命约比正常人群少30年。转移性黑色素瘤和鳞状细胞癌是最常见的死亡原因。14表型类似的疾病科克恩综合征和毛发低硫营养不良是两种相关疾病。机制与由紫外线引起的DNA损伤修复的细

6、胞机制缺陷相关。特征在于是出生后营养不良，皮下组织减少，关节挛缩，对光敏感的薄纸样皮肤，精神发育迟缓，神经系统衰退。15表型类似的疾病科克恩综合征的患儿也有视网膜变性与耳聋；毛发低硫营养不良的儿童有鱼鳞病和脆性头发、指甲。患这两种疾病的的病人很少能活过二十年。一些修复基因（ERCC2，ERCC3，ERCC5）的缺陷可产生XP、科克恩综合征或科克恩综合征和毛发低硫营养不良的合并表型特征16XP与相关疾病的互补群互补群MIM#基因影响表现XPA278700XPADNA损伤识别XPXPB133510ERCC3DNA解旋

7、XP-CS,TTDXPC2788720XPCDNA损伤识别XPXPD278730ERCC2DNA解旋XP,TTD,XP-CSXPE278740DDB2DNA损伤识别XPXPF278760ERCC4核酸内切酶XPXPG278780ERCC5核酸内切酶XP,XP-CSXPV278750POLH跨DNA损伤片段合成XPCSA216400ERCC8转录耦联性修复CSCSB133540ERCC6转录耦联性修复CSCS，科克恩综合征；TTD，毛发低硫营养不良；XP-CS，XP合并科克恩综合征表型。17背景简介Contents

8、1发病机制2表型34护理方法与遗传风险18护理避免暴露于阳光借助防护衣等手段防晒进行皮肤恶性肿瘤的密切监视目前尚没有有效的根治手段。19遗传风险XP是一种常染色体隐性遗传病，很多病人没有这种疾病的家族史。对于已经有XP患儿的父母来说，再生孩子患XP的风险是四分之一。20遗传风险可做产前诊断，通过体外培养羊水细胞和绒毛膜绒毛来进行DNA修复功能测试和紫外敏感度测试。21Th