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《中药逆转肿瘤多药耐药分子生物学机制实验探究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、中药逆转肿瘤多药耐药分子生物学机制实验探究进展【摘要】总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况，从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的角度阐述了中药的逆转作用，认为其主要是通过下调P-gp蛋白及调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子、Ca2+浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现，其作用多不局限于单一机制，而与其多靶点作用有关。【关键词】中药；多药耐药；分子生物学目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。因此，如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质
2、量的关键问题。多药耐药(multidrugresistance,MDR)是一个多基因参与的过程，涉及多种耐药相关蛋白[l]o不同肿瘤具有不同的耐药表型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前，中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。本文概述近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。1肿瘤多药耐药经典途径p-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的
3、药物泵，其是通过水解ATP提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药［2］。中药下调P-gp蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验分别阐述。1.1体外实验研究解霞等［3］对川苇嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM细胞P-gp蛋白表达率为(90.60±0.41)%,而加入非细胞毒性剂量川苇嗪后，耐药细胞P-gp的表达率则降为(69.10±1・65)%(P<；0.01),结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞P-gp的表达。谢长生等［4］复方三根制剂对MDR
4、细胞株K562/ADR和K562/VCR逆转作用的研究，结果复方三根制剂对K562/ADR作用24,48,72h后P-gp蛋白表达量分别降为622±6.56,730±4.51,310±1.09,而对K562/VCR作用24，48,72h后P-gp表达量分别降为1054±83.16,775±7.02,3393+6.56,与空白对照组相比，能显著下调P-gp蛋白的表达，且有显著性差异(P<；0.05),提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。许文林等［5］对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现P-gp蛋白在K562/ADM细胞中呈现高
5、表达，经10umol/L的汉防己甲素处理细胞48h后，细胞平均荧光强度减弱，P-gp蛋白的表达减少，另外经汉防己甲素作用后，K562/ADM细胞中的MDR1基因拷贝数明显下降（P<；0.01）o1.2体内实验研究李贵海等［6］粉防己碱对获得性多药耐药小鼠S180肿瘤细胞相关蛋白的调控研究显示单纯应用DDP的模型组，其P-gp蛋白的表达为13.13±5.33,而粉防己碱无毒性高低剂量组其表达分别降为7.41±3,35和9.22±2.36,且其抑制率显著提高，揭示逆转耐药的机制可能与其降低P-gp蛋白的表达有关。另据实验报道，中药三氧化二碑、ECCG、甲
6、基莲心碱、补骨脂素等也可下调P-gp蛋白的表达而达到逆转多药耐药的作用［7〜10］。2多药耐药的非经典途径由MDR1基因编码的P-gp蛋白过度表达介导的药物外排是产生MDR的经典机制，除此外，MDR还与多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）、谷胱甘肽S转移酶、拓扑异构酶、细胞凋亡等多种非经典机制密切相关。1.1MRP介导的多药耐药多药耐药蛋白1(MRP1)属于ATP结合的盒式(ATP-bindingcassette,ABC)运输蛋白家族成员，它可以通过细胞膜转运多种抗肿瘤药，从而限制抗肿瘤药进入细胞［11］。徐萌等［12］用汉防己甲素逆转肺
7、癌耐药实验研究发现经汉防己甲素处理12,24,36h后MRP蛋白表达量的表达分别为32.21±4.79,30.56±4.58,25.55±7.58,而对照组则分别为53・42±7.42,52.98±10.35,60.98±9.37,差异有非常显著性意义(P<0.01),提示汉防己甲素可以下调肺癌耐药细胞MRP蛋白表达。成静等［13］对三氧化二碑研究显示MRPmRNA在耐药细胞A549/R中均呈过表达状态，A549/R细胞经浓度为0.150,0.375,0.750umol/L的As203作用48h后，MRPmRNA的表达水平呈不同程度的降低，且随着其
8、浓度增加，MRPmRNA表达水平逐渐下降。另外，王利等［14］葛根素逆转人胃癌裸
