Akt抑制剂的临床研究进展

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1、Akt抑制剂的临床研究进展*赵艳梅，张建康，蔡兆斌，庄让笑，潘金明，刘寿荣(杭州市西溪医院，杭州310023)摘要：随着十几个Akt小分子抑制剂先后进入临床研究，Akt已逐渐成为抗肿瘤药物研究的热门靶点。本文主要综述Akt蛋白的结构和功能，同时详细介绍一些已进入临床试验并且极具开发应用前景的小分子Akt抑制剂，如哌立福新、MK-2206、GSK2110183等，并对它们的临床前和临床研究情况进行阐述。关键词：Akt；临床研究；哌立福新；MK-2206；GSK2110183；GSK2141795；GDC0068；AZD5363中图分类号：R文献标志码：B文章编号：

2、1007-7693(2017)04-0625-06DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.04.033ClinicalResearchProgressofAktInhibitors*ZHAOYanmei,ZHANGJiankang,CAIZhaobin,ZHUANGRangxiao,PANJinming,LIUShourong(XixiHospitalofHangzhou,Hangzhou310023,China)ABSTRACT:Withvariousclinicaltrialsbeingconductedofmoretha

3、ntensmallAktinhibitorsintheseyears,thepotentialofAktasapromisinganti-cancerdrugtargethasbeenvalidated.Inthisreview,thestructureandfunctionofAktaswellassomepromisingsmallAktinhibitorssuchasPerifosine,MK-2206andGSK2110183aregoingtobeintroduced.Additionally,thepreclinicalandclinicalresea

4、rchwillbeillustratedindetail.KEYWORDS:proteinkinaseB(Akt);clinicalresearch;perifosine;MK-2206;GSK2110183;GSK2141795;GDC0068;AZD5363对细胞信号通路上特定分子或基团的识别促域结合后，引起胞浆中Akt向细胞膜转位，继而促进了肿瘤靶向治疗的发展。PI3K/Akt/mTOR是目使胞膜上的PI3K依赖性激酶-1(3-phosphoinositide-前研究发现的一条重要细胞凋亡信号通路，近几dependentproteinkinase-1，PDK

5、1)催化Akt激酶域年来，围绕该信号通路的研究为靶向抗肿瘤治疗的苏氨酸位点(Akt1/Thr308、Akt2/Thr309、提供了新的思路，丝/苏氨酸蛋白激酶Akt，又名Akt3/Thr305)使之磷酸化，同时引起PI3K依赖蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB)，作为该细胞性激酶2(3-phosphoinositide-dependentprotein信号通路中关键性的节点蛋白也已成为研究的热kinase-2，PDK2)使Akt的调节域位点(Akt1/Ser473、点。研究表明，Akt在胃癌、胰腺癌、卵巢癌、乳Akt2/Ser474、Akt3/Ser

6、472)磷酸化。激活的Akt蛋腺癌、前列腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表白从细胞膜脱离，进入细胞浆或者细胞核内，进达的现象，Akt功能的异常与这些肿瘤的发生、发而激活其下游一系列信号分子，如糖原合成酶激展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关。因此，酶3(glycogensynthesiskinase-3β，GSK-3β)、半胱Akt已成为一个极具开发前景的抗肿瘤靶点，寻找天冬酶caspase-9、MDM2、促凋亡蛋白Bad等，高效、新颖的Akt抑制剂也是当前抗肿瘤药物研进一步调控细胞生长、分化、凋亡、血管生成等[1-2]发的重要策略。过程。这些研究结果证实，Akt是一

7、个具有广1Akt与肿瘤泛开发前景的抗肿瘤药物靶点，并已经成为近年Akt位于PI3K-Akt信号转导通路的核心位置，来肿瘤基因治疗、抗肿瘤药物开发的热点之一。在调控细胞凋亡、增殖和代谢等多种生理活动中尽管Akt的3种亚型具有高度相似的结构，发挥重要功能，见图1。当信号刺激细胞膜表面受但其在体内分布以及生理功能也并非完全相同。体时，PI3K被激活并在细胞膜上产生了“第二信研究表明，Akt1分布遍及全身各组织；Akt2主要使”3,4,5-三磷酸磷脂酰肌[phosphatidylinositol-在骨骼肌、脂肪组织及肝脏表达；而Akt3主要分3,4,5-triphosph

8、ate，P