p38 MAPK信号通路与肿瘤的关系

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1、实用癌症杂志2009年1月第24卷第1期ThePracticalJournalofCancer，January2009，Vol24，No．1·101·p38MAPK信号通路与肿瘤的关系魏小勇综述黎才海饶荣生审校关键词：p38MAPK；信号通路；肿瘤体对同一刺激有不同反应，不同的p38MAPK信号通路在不同中图分类号：R730．2文献标识码：B细胞中介导不同生物效应。文章编号：1001—5930(2009)叭-0101-031．2p38MAPK信号通路的激活p38MAPK通过多级激酶的级联反应把细胞外信号向细胞丝裂原活化蛋白激酶(mitogen．activatedpr

2、oteinkinase，内传递，其中需要3个关键激：MAPKKK(TAK、MLK和ASK)，MAPK)级联是细胞内广泛存在的丝／苏氨酸蛋白激酶超家族，MAPKK(MKK3和MKK6)，MAPK。目前认为p38信号通路模是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要式为：紫外线、促炎因子(TNF一仅、IL一1)及缺8／再灌注、高渗环物质。目前在人类已鉴定了4条MAPK途径：细胞外信号调节境、热损伤、}{2O、LPS、革兰氏阳性细菌细胞壁成分、抗肿瘤药蛋白激酶(extracellularsignal—regulatedproteinkinase，ERK)途物、生

3、理应激等均可通过某种中间环节，激活MAPKKK，转而径，C—Jun基末端激酶(c—JunN—terminalkinase，JNK)／应激活化激活MKK3／MKK6，使p38“T环结构”Thr．Gly—Tyr上的Thr(酪蛋白(stress—activatedproteinkinase，SAPK)途径，ERK5／大丝裂氨酸)和Tyr(苏氨酸)双位点磷酸化，p38被激活。激活的p38素活化蛋白激酶1(bigMAPMAPkinase，BMK1)途径和可进入细胞核或转移到其他部位，进而激活转录因子(ATF2／6、p38MAPK(p38mitogenactivatedprot

4、einkinases，p38MAPK)传导ATH一1／2，ETS一1，MAX，HSF一1、肌细胞增强因子_2、核转录因子一途径。p38信号途径是MAPK家族中的重要组成部分，多种炎B、CHOP／GADD153、Elk一1和SAP一1)等_4J，上述许多转录因子症因子和生长因子及应激反应可使p38MAPK的酪氨酸和苏氨调节参与细胞反应的细胞因子，如TNF．、IL一1、IL_4、IL-6、IL一8、酸双磷酸化，从而激活p38MAPK，p38MAPK信号通路参与调IL，10、IL一12、血管细胞黏附分子-1、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)节细胞的生长、分化、分裂、死亡以及

5、细胞间功能同步。最近，等的基因表达_5。另外，p38能激活细胞内的细胞骨架蛋白，参p38MAPK信号通路以正性调节的方式参与肿瘤的发生、侵袭与细胞骨架蛋白的合成，如微管蛋白、放线蛋白、HSP和中间丝及转移的过程倍受关注，现对p38MAPK信号通路与肿瘤的关蛋白等，还能激活细胞内一些蛋白激酶(MAPKAPK2／3、PRAK、系作一综述。MNK1／2、MSK1／RLPK、RSK．B等)。一些被磷酸化的激酶能进1p38MAPK信号传导通路一步磷酸化低分子热休克蛋白(smallheat—shockpretein，HSP27)，从而介导细胞骨架重构，调控细胞的分化、凋亡及多种

6、1．1p38MAPK分子的结构与分布细胞反应。p38MAPK(p38mitogenactivatedproteinkinases，p38MAPK)1．3p38MAPK通路阻断及灭活传导通路是1993年Brester发现的1种由360个氨基酸组成的p38MAPK与ATP结合域结合的3个活性残基为：106位的发现的酪氨酸磷酸化蛋白激酶，分子量为38kD。p38MAPK苏氨酸、109位的蛋氨酸和157位的丙氨酸。如果这3个残基mRNA在T，B淋巴细胞和巨噬细胞中均有表达。目前已克隆均发生变异，那么变异后激酶活性就为野生型p38MAPK的3出6种p38MAPK亚型，分别是p

7、38od／c12、p381B1／132、p38",／和倍，提示p38MAPK抑制剂的特异性与106位的苏氨酸有关；而p388。张斌等⋯研究发现p38c~，p3813在未受刺激的单核细胞p38MAPK第109位蛋氨酸及157位丙氨酸与以咪哇结构为基中，主要散在分布于胞质中，胞核区也有一定的分布，在脂多糖础的抑制剂的亲和力有关；p38MAPK的特异性抑制剂是吡咯咪(1ipopolysaccharide，LPS)刺激后p38，p381~则进入细胞核，可唑类复合物，如SB206718，SB220025，SB202190，SB203580和能作用于相应的转录因子调控多种炎