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时间:2019-11-25
《PKCθ小分子抑制剂及其免疫抑制作用的研究进展》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、·综述·PKCθ小分子抑制剂及其免疫抑制作用的研究进展1212*周俐斐,赵家文,侯桂兰,陈峰阳(1.浙江省肿瘤医院,杭州310022;2.浙江省医学科学院,杭州310013)摘要:PKCθ主要大量分布在T细胞中,参与T细胞的激活,还对效应T细胞和调节性T细胞的分化和功能分别呈现促进和抑制的双向调节作用,因此被认为是新型选择性免疫抑制剂的理想作用靶点。目前已获得了多种化学结构类型的小分子PKCθ抑制剂。本文通过查阅中外文献、专利和临床试验等数据库,主要对临床试验的、合成的和天然产物来源的PKCθ小分子抑制剂及其免疫抑制作用进行了综述,并对存在的问题进行了探讨。未
2、来的几年里,PKCθ抑制剂很可能作为新一代免疫抑制剂,为免疫性疾病患者带来福音。关键词:PKCθ;T细胞;免疫抑制剂;小分子化合物;自身免疫性疾病中图分类号:R966文献标志码:A文章编号:1007-7693(2017)01-0122-08DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.01.030ResearchProgressesofSmall-moleculePKCθInhibitorsandTheirImmunosuppressiveEffects1212*ZHOULifei,ZHAOJiawen,HOUGuilan,CHE
3、NFengyang(1.ZhejiangCancerHospital,Hangzhou310022,China;2.ZhejiangAcademyofMedicalSciences,Hangzhou310013,China)ABSTRACT:PKCθ,whichisexpressedpredominantlyinTcells,itisrequiredfortheactivationofTcells.PKCθalsopositivelyandnegativelyregulateeffectorandregulatoryTcells’differentiationa
4、ndfunction,respectively.TheseattributesofPKCθmakeitanattractivetargetfornovelselectiveimmunosuppressant.Todate,therehasbeenreportedseveralchemicaltypesofsmall-moleculePKCθinhibitors.Herein,thesesyntheticornaturalPKCθinhibitorsorthoseinclinicaltrialphasearereviewed,anddiscussedtheprob
5、lemsneededtobesolvedinthedevelopmentofPKCθinhibitors.Inthecomingyears,PKCθinhibitorsmaybeservedasnewgenerationofimmunosuppressantandbenefitpatientswithimmunologicaldisease.KEYWORDS:PKCθ;Tcells;immunosuppressant;small-moleculecompound;autoimmunedisease免疫抑制剂是一类具有抑制机体免疫功能的较小,从而大大降低了不良反应
6、的发生范围和程小分子制剂或大分子生物制剂,主要用于控制器度。但是,这类药物仍然存在多种不良反应,长官移植排斥反应及类风湿性关节炎、多发性硬化期服用会导致机体抗感染能力下降、肾毒性、肝症、系统性红斑狼疮、炎性肠病等各种自身免疫毒性、神经毒性和肿瘤发生率增加,从而限制了[2]性疾病的治疗。早期的小分子免疫抑制剂主要是其临床应用。必须指出,上述不良反应的发生仍糖皮质激素制剂(如泼尼松、地塞米松等)和细胞增与药物对靶点的低选择性以及这些作用靶点在体殖抑制剂(环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等),其内的广泛分布密切相关。因此,迫切需要开发更加主要特点是作用广泛而缺少选择性,对
7、多种细胞高效、低毒、高选择性的新型小分子免疫抑制剂。均有杀伤作用,故治疗指数低,有效血药浓度范PKCθ是蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)围窄,不良反应明显。如糖皮质激素能够引起骨家族成员之一,在体内分布范围狭窄,主要大量[3]质疏松症、糖尿病、青光眼等疾病;环磷酰胺能集中在T细胞中,但不影响T细胞的发育和成[4]导致白细胞减少症、出血性膀胱炎、心脏中毒和熟,而只参与成熟T细胞的激活。PKCθ是PKC[1]秃头症;硫唑嘌呤能诱发癌症等。相比之下,环家族中唯一能够在抗原特异性信号刺激下,快速孢菌素A(cyclosporineA,CsA)、他克莫司和
8、西罗募集至T细胞和APC
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