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1、44国外医药抗生素分册2005年1月第26卷第1期文章编号:1001-8751(2005)01-0044-06细菌内毒素的危害性及防治陈军张淑华(中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成都610051)摘要:很多抗生素会诱导革兰阴性菌释放大量的内毒素,细菌内毒素可通过两种途径进入血液循环导致内毒素血症,很多严重疾病都直接或间接与细菌释放的内毒素有关。许多学者研究发现了一些可以抑制细菌内毒素释放或抑制内毒素生物活性的物质如:溶菌酶、杀菌/渗透性增加蛋白、阳离子抗微生物多肽、NK细胞溶素等,具有很好的开发潜力。关键词:内毒素;危害性;防治中图分类号:Q241文
2、献标识码:A内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜上的脂多糖素。内毒素结构在20世纪90年代中期就已经研究清(lipopolysaccharide,LPS)成分,是革兰阴性菌的主要楚(如图1所示),其结构中内脂A和2-酮基-3-脱抗原性及致病性成分。内毒素具有广泛的生物活性,氧辛酸(KDO)是内毒素的毒性部分所在。通常LPS能引起严重的炎症级联反应。近年来越来越引起研究以完整的形式存在于细菌细胞外膜上,当其从菌体上[1、2]者们注意的问题是当前临床使用的大多数抗生素在治游离下来,成为可溶性的游离LPS时具有广泛的疗细菌感染(主要是革兰阴性菌感染)时由于杀菌/抑生物活性,其活性是细胞壁上内毒
3、素的50~100倍。菌的原因而导致大量内毒素释放,使得病情恶化。很研究还表明细菌内毒素可通过两种途径进入血液循环多研究者都致力于寻找或能抑制细菌内毒素释放、或导致内毒素血症:一是外源性革兰阴性菌感染,二是肠[2、3]能中和内毒素、或能抑制内毒素生物活性的物质,并取道系统内源性革兰阴性菌转位。很多严重疾病得了可观的成果。(如损伤、烧伤、心、肾、消化系统、呼吸系统、肿瘤、心血1细菌内毒素的危害管手术、自动免疫等方面的疾病)都直接或间接与革兰革兰阴性菌感染的危害性主要源自其释放的内毒阴性菌感染及其释放的内毒素有关。图1内毒素的结构示意图收稿日期:2004-09-01作者简介:陈军,男
4、,生于1978年,在读硕士研究生,主要从事微生物药理。张淑华,女,生于1947年,研究员,硕士导师,主要从事微生物药理、抗生素耐药性研究。国外医药抗生素分册2005年1月第26卷第1期45极少量的内毒素刺激肌体时能增强特异性或非特的损伤和屏障功能(即通透性)的改变,导致全身性炎异性免疫力,但大量内毒素进入肌体循环便可造成多症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生,严重者可导致低种病理反应。内毒素的释放会引起一系列级联放大的血压、中毒性休克、弥漫性血管内凝血(DIC)、急性呼炎症病理反应(见图2)。吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能衰竭(MOF或称即LPS在肌体内激活单核/巨噬细
5、胞、中性粒细多器官功能障碍综合征,MODS)甚至死亡。胞、内皮细胞、其他多种组织的实质细胞及补体系统,大量研究表明:抗生素不但不能抑制内毒素的生[4]先后诱导大量肿瘤坏死因子(TNF-)、白介素-1(IL物学活性,而且在治疗革兰阴性菌感染时会诱导大[5~9]-1)、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12等细胞因子和黏量内毒素释放,使该类疾病治疗的难度增加。附分子及NO等炎性介质产生和释放,引起内皮细胞图2系统炎症级联反应2细菌内毒素防治用能减少内毒素释放和中和内毒素毒性及减轻内毒素21溶菌酶(lysozyme,LZM)所导致的炎症反应。溶菌酶是一类由一百多个氨基酸残基组成
6、的单链22杀菌/渗透性增加蛋白(bactericidal/permeability蛋白质,分子质量约为1298ku,其酶活性机制为破坏-increasingprotein,BPI)细菌细胞壁上的肽聚糖(peptidoglycan),削弱细菌细BPI是一种糖蛋白,主要存在于人和哺乳动物中胞壁结构,使得细菌细胞因内压而裂解。具体地说是性粒细胞(PMNL)的嗜天青颗粒中,还有少量存在于打断聚糖上N-乙酰胞壁酸(N-acetylmuramicacid,嗜酸性细胞的吞噬体或特殊颗粒中。BPI具有杀灭革NAM)和N-乙酰葡萄糖胺(N-acetylglucosamine,兰阴性杆菌及中和内毒
7、素的活性,主要机制是BPI与[13]NAG)之间的-1,4-糖苷键。溶菌酶广泛存在于存在于革兰阴性菌外膜的内毒素结合,导致细菌外动、植物体内,不同种类的溶菌酶结构和酶活性强度不膜的通透性增加,从而达到杀菌的目的。BPI与内毒尽相同。人溶菌酶由130个氨基酸残基组成,分子质素结合蛋白(LPSbindingprotein,LBP)具有同源性量为1470,广泛存在于眼泪、唾液、血浆、黏膜、白细胞(约44%的氨基酸残基相同),两者都能与LPS的内脂等体液或组织细
