DC及CIK抗肿瘤作用探究进展

《DC及CIK抗肿瘤作用探究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、DC及CIK抗肿瘤作用探究进展【摘要】树突状细胞(dendriticcell,DC)是已知的效能最强的抗原呈递细胞(antigenpresentingcells,APC),可有效的刺激幼稚T细胞活化和诱导特异的抗原免疫反应，从而将先天和获得性免疫有机联系在一起，是免疫反应的始动者。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokineinducedkillercells,CIK)是由IL-2、IFN-v和CD3单克隆抗体等诱导而成的对多种肿瘤细胞具有杀伤活性的细胞毒性T淋巴细胞，其溶瘤活性具有非MHC限制性。【关键词】树突状细胞；细胞因子诱导的杀伤细胞；肿瘤疫苗；免疫治疗1973

2、年Steinman和Cohn首次发现DC,因其表面的指状突起称其为树突状细胞。DC已被证明是目前发现的功能最强大的APC。它可有效的诱导静止T细胞增值和应答，促进细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocytes,CTL)和辅助性T淋巴细胞的生成，是机体免疫反应的启动者和参与者［lloCIK细胞是人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子与CD3mAb共同培养后获得的一群异质细胞［2］。CIK具有T淋巴细胞的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤活性。将具有高效杀伤活性的CIK细胞和具有强大肿瘤抗原递呈能力的DC联合应用于治疗恶性肿瘤，有助于解除肿瘤患者T

3、细胞免疫无能，起到抗肿瘤作用［3］。1DC在抗肿瘤中的作用骨髓中的DC前体细胞释放至外周血后迁移到外周非淋巴组织，具有很强的抗原摄取能力，能有效的捕获、加工内源性和外源性抗原，在此过程中DC的表面标志及功能发生改变，共刺激分子CD80、CD86等表达水平增高，捕获抗原的能力降低，抗原提呈能力明显增强，成为成熟DCo成熟DC高表达MHCI、MHCII类分子，分别与捕获加工的内源和外源性抗原结合形成抗原肽复合物，在DC表面表达，提呈给T细胞，共刺激分子与其配体结合，为T细胞的活化提供第二信号，并与T细胞受体接受的抗原第一信号共同作用，刺激T细胞活化，从而启动CTL反应和

4、CD4+Thl反应［4］。肿瘤的发生与DC数量的减少和功能的缺陷关系密切。2005年Y订mazT等［5］发现，患者体内的DC数量与肿瘤的临床分期及周围浸润呈负相关。主要原因在于：肿瘤细胞直接接触DC抑制其成熟；肿瘤细胞释放多种影响DC成熟和功能的细胞因子，如VEGF、IL-10等；肿瘤细胞的免疫原性减弱，MHC类分子表达异常，DC缺乏共刺激因子的表达，致使T细胞不能被激活，最终导致了免疫耐受和肿瘤免疫逃逸。2DC的培养及疫苗类型当前多用外周血单核细胞在GM-CSF和IL-4等诱导培养成为具有抗肿瘤作用的成熟DCoDauerM等［6］报道，用常规细胞因子组合培养外周血

5、CD144-细胞，48h后便可成功获得成熟DC。此法获得的DC与常规方法所得到的DC具有同样的形态学特点，免疫表型分子的表达百分率相似，且缩短了培养时间，减少了培养体系污染几率，并避免反复冻存对细胞的影响，同时减少费用，具有未来研究和治疗应用的使用价值⑺。目前在临床应用的DC疫苗主要有：①肿瘤全细胞抗原负载的DC疫苗，用肿瘤细胞裂解物、凋亡肿瘤细胞及活细胞等方法，使DC负载多价肿瘤抗原，避免了呈递单一抗原导致的免疫逃逸，但是此法有诱发自身免疫性疾病的危险；②肿瘤抗原肽负载的DC疫苗，能诱导具有肿瘤抗原特异性性的免疫反应；③肿瘤细胞RNA、DNA负载的DC疫苗，可持续

6、的将肿瘤抗原表位表达于DC表面，有效的激活T细胞产生抗肿瘤效应。但目前已知的抗原决定簇不多，使得临床应用受到了限制；④DC与CIK细胞联合应用，2005年张锦英等［8］研究抗原负载的DC联合CIK治疗晚期胃癌的结果显示，患者症状明显减轻，机体免疫功能得到了改善，且无明显的不良反应，进一步证实了DC与CIK联合应用的临床意义。1CIK的生物特性Schmidt-wolf等［9］于1991年首次发现在外周血淋巴细胞(PBL)中加入IFN-Y>IL-2和CD3mAb,可培养出大量CD3和CD56双阳性T细胞，是非MHC限制性细胞毒性淋巴细胞［10］,兼具有T淋巴细胞的抗肿瘤

7、活性和NK细胞的非限制性杀瘤活性，称其为CIK。T细胞可分为Thl和Th2类细胞，Thl类细胞因子的主要作用为增强机体的细胞免疫功能，Th2类细胞因子则主要对体液免疫起作用［llloCIK细胞经培养后可分泌大量的Thl类细胞因子［12］,如IL-2,IFN-V及IL-12,可调节体内其他细胞因子的分泌以促进肿瘤细胞对CIK杀伤作用的敏感性；CIK可通过上调肿瘤细胞的MHC分子及共刺激分子的表达，激活肿瘤特异性CTL、自然杀伤细胞等，起到间接杀瘤作用。CIK还参与肿瘤细胞的凋亡，Cooper等［13］的研究显示，培养的CIK细胞表面表达的Fas-L（fas配体）与