增生性瘢痕及瘢痕疙瘩致病相关基因探究进展

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1、增生性瘢痕及瘢痕疙瘩致病相关基因探究进展增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是皮肤损伤后细胞外基质(Extracellularmatrix,EMC)分泌过度和降解减少导致胶原等成分异常沉积所致的病理状态。黄种人和黑种人发病率较髙，达4%〜16%[1]。近年来研究表明，基因的改变在创伤修复和瘢痕形成过程中起非常重要的作用。Satish等[1]用AffymetrixU133a基因芯片检测瘢痕疙瘩中FB,22284个检测基因中发现有43个基因比正常皮肤表达增高，5个基因表达降低。Wu等⑵用cDNA微阵列检测早期增生性瘢痕发现，4096个检测基因中有94个基因表达增高，3个基因表达下降，并且发

2、现这些基因与原癌基因、凋亡相关基因、免疫调节基因、细胞骨架成分及代谢基因等相关。1原癌基因和抑癌基因与增生性瘢痕皮肤的愈合历经三个生物学阶段：炎症期、增殖修复期和塑形期。文献报道生长因子及其某些调控因子基因，如原癌基因，在细胞生长及其周期的调控中起了重要的作用。静止期细胞在某些促有丝分裂剂，如生长因子的作用下，原癌基因在早期就被转录激活。已经发现c-fos和c-jun作为转录因子，参与许多种细胞的增殖调控。c-fos和c-jun能把短期信号转变成长期存活信号，使细胞由G0期向G1期过渡,从而增强细胞的增殖活性［3-4］oFu等［5］认为，c-fos和c-jun与碱性成纤

3、维细胞生长因子(basedfibroblastgrowthfactor,bFGF)之间存在着相互作用，共同影响创伤的愈合。c-fos和c-jun可能是成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)在核内的靶分子，它们介导FGF信号传导，在bFGF作用下，c-fos和c-jun的表达增加，而c-fos和c-jun的上调同样也能使FGF基因表达增加，促进FB产生更多ECM,这可能与瘢痕形成有密切关系。Be1-2和P53在细胞增殖与凋亡的调控中起着重要的作用，Be1-2编码蛋白阻止细胞发生程序性死亡，野生型P53抑制细胞增殖。突变的P53增强了自身

4、的转录活性，增加了细胞的稳定性，延长了细胞的寿命，这使瘢痕疙瘩FB增殖能力增强，而凋亡减少，最终导致过度增生形成瘢痕疙瘩［3］。在恶性肿瘤患者中，50%患者P53基因发生突变率，而瘢痕疙瘩是由于创伤过程中失调控导致瘢痕组织过度增生超出创缘，这与肿瘤的增生特性存在相识性。瘢痕疙瘩FB培养到第10代仍可见突变的P53蛋白在细胞中积聚［5-6］oP63是P53基因家族中的一员，它编码序列特异性转录因子。在瘢痕疙瘩中，P63在核内定位，它能阻断P53基因的活性，因此它的过度表达能引起肿瘤发生［7］。2凋亡相关基因与增生性瘢痕正常细胞的增殖是由促进细胞增殖的原癌基因和抑制细胞增殖

5、的抑癌基因之间的平衡以及凋亡调控基因的共同调节来维持的。P53是与凋亡相关的肿瘤抑制基因，通过凋亡抑制基因bcl-2的表达来起作用。Bcl-2在细胞中的水平随着P53基因的过度表达而升高。与正常组织相比较，局部的新生瘢痕疙瘩组织及培养的细胞中P53、bcl-2.fas蛋白表达水平增高，同时细胞的凋亡率明显下降，而老化的瘢痕疙瘩组织中则表现正好相反，故认为局部组织中P53基因失调控伴随bcl-2表达水平的升高可能增强了细胞增殖，减少了凋亡，这可能是瘢痕形成的原因之一。Sayah等［8］应用cDNA探针检测瘢痕组织，发现64个凋亡相关基因中的有8个基因表达水平比正常瘢痕组织

6、下降，其中4个促凋亡基因(TRADD、c-myc、protooncogene、NIP3),4个凋亡抑制基因(DADT、G-S-T、G-S-T、G-S-T-M、glutathioneperoxidase),故认为瘢痕疙瘩与正常瘢痕中凋亡基因表达存在差异。此外,他们还用转移酶介导的脱氧尿囉唳断端标签(Tansferase-mediateddUTPnickendlabeling,TUNEL)测到瘢痕疙瘩尤其是瘢痕疙瘩中部的凋亡率明显比正常瘢痕组织中的凋亡率低。P63是P53基因超家族成员，有6种同型体，其中亚型的N-端的部分被剪切而失去转激活活性，但它能结合并抑制野生型的P5

7、3和P63活性,抑制它们对靶基因的转激活，这可能与瘢痕疙瘩的形成相关oFelice等［9］研究发现截断的P63AN亚型特异地在瘢痕疙瘩组织中表达，而正常真皮组织不表达,表皮中只有基底细胞表达。3生长因子基因与增生性瘢痕转移生长因子-B(transforminggrowthfactor-P,TGF-B)是强效的促纤维化因子，它与瘢痕的形成存在密切联系。人瘢痕疙瘩组织中TGF-B水平明显升高，而且对TGF-B的敏感性也明显增强。TGF-B几乎在组织纤维化的每一个环节中起着重要的作用。它发出的信号能同时促进FB合成ECM,降低ECM水解酶水平以