慢性乙型肝炎药物治疗探究进展

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1、慢性乙型肝炎药物治疗探究进展【摘要】乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染已成为危害人类健康的重要疾病。慢性乙型肝炎治疗的总体目标就是最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。本文通过收集文献，对治疗乙肝药物的作用机制、应用情况做一综述，期望能更好地指导临床医生用药。❷【关键词】乙型肝炎病毒；抗病毒药物；干扰素；核昔类似物全球约

2、有20亿人曾感染乙型肝炎病毒(HBV),3.5-4亿人为慢性HBV感染。目前，美国HBV感染者为125〜200万。国内外在治疗HBV感染研究中，认为HBV的持续感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌。因此，抗病毒治疗以抑制肝炎病毒复制为依据，是慢性乙肝治疗的关键，被认为是迄今为止治疗HBV感染最基本的病因治疗。本文就抗HBV药物的研究进展做一综述。❷1CHB的发病机制❷乙肝病毒（HBV）感染后，病毒本身并无直接的细胞毒性作用，但持续在体内复制的病毒经单核/巨噬细胞吞噬、加工、递呈进而激活的免疫应答

3、反应可以诱发肝脏的免疫病理损伤。约有50%〜75%的HBV慢性感染者有活跃的病毒复制和肝脏慢性炎症改变。慢性化机制有两方面的因素，一是病毒本身的因素，二是机体的自身因素，两者相互作用，相互影响，持续6个月仍未被清除就形成HBV感染慢性化。❷2CHB的治疗❷2.1抗病毒治疗❷2.1.1干扰素（interferon,IFN）我国已批准普通干扰素（2a,2b和lb）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗

4、者［1］。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%〜90%,但持久应答率仅为10%〜47%（平均24%）［2,3］。有研究认为，普通IFN-a疗程至少1年才能获得较好的疗效［4〜6］。❷国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素-2a（PeglFN-2a）治疗（87%为亚洲人）48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[7,8]；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%[9]o国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素-2b（P

5、eglFN-2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[10~12]。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者（60%为亚洲人）用PeglFN-2a治疗48周，停药后随访24周时HBVDNA<210❷4拷贝/ml（相当于2000IU/ml）的患者为43%[13],停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[14]。❷2.1.2核昔类（酸）似物❷2.1.2.1拉米夫定（lamivudine,贺普丁，3TC）拉米夫定是全球第1上市用于治疗CHB的口服核昔类药物，199

6、5年在美国上市用于治疗HIV感染，后来发现对于HBV复制具有抑制作用，美国FDA于1998年底批准拉米夫定用于治疗CHB,1999年1月，拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。❷拉米夫定是胞喀噪核昔类药物，临床研究表明，口服❷100mg/d^拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%O在一项142例CHB患者临床疗效观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHE患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标[15]。服用拉米夫定52周，肝组织的病理表现得到改善，但其持续应答率仍待研究。拉米

7、夫定能延缓肝硬化的进展，安慰组99个患者中有7%发生肝硬化，治疗组219个患者中仅有2%发生肝硬化[16]。总的结果表明，拉米夫定可以有效地抑制CHB患者的HBV复制，保护肝细胞，促进肝脏机能恢复。❷拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%）[17~19]。❷2.1.2.2阿德福韦酯（Adefovirdipivoxil,代丁，贺维力，ADV）阿德福韦酯是继拉米夫定后的第2个被批准的口服抗乙肝病毒药物，是5-单磷酸腺昔的无环核昔类药物，是阿德福韦

8、前体药，经胃肠道吸收后，被脂酶裂解为阿德福韦，由细胞内腺昔激酶作用使其磷酸化成为有抗病毒活性的二磷酸阿德福韦。阿德福韦酯有明显抑制HBVDNA复制，提高HBeAg转