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1、基因工程抗体类药物的发展XXX（师范学院生科学院08级2班）摘要：基因工程抗体药物的发展经历了鼠源单克隆抗体(McAb)、人2鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体等阶段。目前临床治疗中人抗鼠抗体反应的出现使鼠源性单克隆抗体的应用受到了极大的限制。为降低其免疫原性,人们利用基因工程技术对鼠源抗体进行改造,以减少其鼠源成分。简要概述了目前研究比较多的几种基因工程抗体及其临床应用。关键词：基因工程抗体，嵌合抗体，抗体人源化。Abstract:geneticengineeringantibodydrugsdevelopment
2、hasexperiencedratsourcemonoclonalantibodies(McAb),2chimericantibody,RenYuanofratantibodyandall-roundantibodystage.Currentlyclinicaltreatmentmiddlemanresistanceratantibodyresponseappearanceofratsourcesexofmonoclonalantibodiesapplicationsreceivedgreatrestriction
3、s.Toreduceitsimmunogenicity,peopleusegeneticengineeringtechnologytoratantibodymodification,inordertoreduceitsratsourcecomposition.Brieflysummarizesthecurrentresearchmoreseveralgeneticengineeringantibodyanditsclinicalapplication.Keywords:geneticengineeringantib
4、ody,chimericantibody,antibodyRenYuanglycosylated.单克隆抗体技术自1975年问世至今，已被广泛地应用于疾病的诊断及治疗中，但是，目前应用的单克隆抗体绝大数是鼠源性的，临床重复给药时机体会产生免疫反应。应用于临床的理想抗体应该是人源性的，而人-人杂交瘤技术目前进展缓慢，即使研制成功，仍存在杂交瘤细胞体外传代不稳定，产量不高及抗体亲合力低等缺陷。迄今为止，解决这一问题最理想的途径就是研制基因工程抗体。基因工程抗体的研究兴起于20世纪80年代早期，这一技术是将对免疫球蛋白（
5、immunogloblin，简称Ig）基因结构与功能的认识与DNA重组技术有机结合，在基因水平上对Ig分子进行重组后导入受体细胞表达出来的，继多克隆血清和单克隆抗体之后，基因工程抗体也被称为第三代抗体。1．基因工程抗体概述：基因工程抗体,即应用基因工程技术将抗体的基因重组并克隆到表达载体中,在适当的宿主中表达并折叠成有功能的一种抗体分子。基因工程抗体具有分子小、免疫原性低、可塑性强及成本低等优点。此技术的基本原理是[1],首先从杂交瘤或免疫脾细胞、外周血淋巴细胞等中提取mRNA,逆转录成cDNA,再经PCR分别扩增
6、出抗体的重链及轻链基因,按一定的方式将两者连接克隆到表达载体中,并在适当的细胞(如大肠杆菌、CHO细胞、酵母细胞、植物细胞及昆虫细胞等)中表达并折叠成有功能的抗体分子,筛选出高表达的细胞株,再用亲和层析等手段纯化抗体片段。基因工程抗体技术的着眼点在于尽量减少鼠源成分,保留原有抗体的亲和力和特异性。借助于基因工程技术,既可以对完整抗体,又可以对抗体片段进行改造。抗体是“Y”字型的四肽链结构[2],由2条相同的重链(H链)和2条相同的轻链(L链)借助二硫键连接而成。分析不同的免疫球蛋白的重链和轻链氨基酸序列时发现,在多
7、肽链N端,占轻链的约1/2(含107～130个氨基酸残基)或重链的约1/4(含107～130个氨基酸残基)的区域,氨基酸排列顺序随抗体特异性的不同而有所变化,称为可变区(V区),V区中的高变区(HVR)是抗体与抗原(表位)特异性结合的位置,因HVR序列与抗原表位互补,故亦称互补决定区(CDR)。V区中氨基酸组成和排列顺序变化小的部分为骨架区(FR)。V区的3个CDR分别被4个FR(1～4)所隔开。多肽链的C端,占轻链的1/2和重链的3/4的区域,其氨基酸数量、种类、排列顺序及含糖量均较稳定,故称为恒定区(C区)。基
8、因工程抗体主要是相对这些区域进行改造所得到。2．基因工程抗体的表达系统构建：为了克服鼠源性单抗药物在应用中的限制,人们尝试对其进行抗体人源化改造。这一研究主要经历了三个阶段,即嵌合抗体、改型(complementarydeterminationregion,CDR移植)或表面重塑抗体和抗体库技术,多数资料对其进行了描述,这里不再重复。结合最新的研究进展[3～
