第3 章 药物合成工艺路线的优化.ppt

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1、第三章药物合成工艺路线的优化化学合成途径简洁；所需原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；反应在易于控制的条件下进行，安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易于治理；操作简便，经分离、纯化后易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。理想的药物工艺路线的要求：第一节药物合成工艺路线的选择一、药物合成工艺路线的选择一个药物或中间体可以有多条合成路线，但并不是每条路线都可工业化生产的，必须根据各种因素（如原辅料的采购、价格、操作等）综合比较，论证，选择最为合理的合成方法。工艺路线设计的好坏直接影响到产品的工业化生

2、产的可能性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响。第一节药物合成工艺路线的选择一、药物合成工艺路线的选择以布洛芬的合成为例：非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2－2）的合成以异丁基苯或4位取代的异丁基苯为原料，以形成4位的2-丙酸为中心任务，按照原料不同，可将布洛芬的合成路线归纳为5类27条。布洛芬(1)4-异丁基苯乙酮为原料(2)异丁基苯为原料(3)4-异丁基苯丙酮为原料该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。(4)4-溴代异丁基苯为原料该路线采用了一些特殊试剂，无实用价值。(5)4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料工艺路线的评价结果:最简洁的路线：工业生产应用最广泛的路线：氧化反应

3、达参反应水解反应二、药物合成工艺路线的选择一个药物有多条合成路线，他们各有特点，必须仔细分析并加以选择，从如下几个方面考虑：一、化学反应类型的选择二、合成步骤和总收率三、原辅材料供应四、单元反应的次序安排五、安全生产和环境保护六、反应条件与设备如在芳环上引入醛基，就有下列诸多反应可供采用：1. Gattermannreaction2. Gattermann-Kochreaction3. Friedel-Craftsreaction（一）化学反应类型的选择4.5.Vilsmeierreaction6．应用三氯乙醛甲酰化反应产物易聚合，30~35%7．Duff反应说明在含有不同取代

4、基的苯环上引入同一个功能基，各有不同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一个功能基可有不同的方法。15-20%反应类型的选择平顶型尖顶型Duff反应合成香兰醛Gattermann-Koch反应相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。“平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应。“尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应。平顶型反应：易控制、易实现、副反应少尖顶型反应：难控制、条件苛刻、副反应多在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，

5、生成大量树脂状物，增加后处理的难度。例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用高毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制

6、，已为工业生产所采用。氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。(二)合成步骤和总收率理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。药物合成有“直线方式”和“汇聚方式”两种方式。直线方式（linearsynthesis或sequentialapproach）：由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100%，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当A接上分子量相似的B得

7、到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物A……J将会变得愈来愈珍贵。因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。汇聚方式（convergentsynthesis或parallelApproach）汇聚方式的优势：可以有效地缩