化学毒物的生殖毒性食品毒理学.ppt

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1、第一节雄性生殖毒性第二节雌性生殖毒性第三节致畸试验第四节繁殖试验第七章　化学毒物的生殖毒性第一节雄性生殖毒性一、精子子的生成过程精原细胞→初级精母细胞→次级精母细胞→精子细胞→精子二、毒物对雄性生殖影响1、对睾丸生精细胞的影响；2、对内分泌功能的影响；3、对性功能和生殖功能的影响。三、雄性生殖毒性的检测方法1、精子生成分析①精子计数；②精子形态观测；③精子状态分析试验2、精子穿透试验判断精子的受精能力。3、睾丸中标酶活性的测定主要检测乳酸脱氢酶X（LDH-X)、山梨醇脱氢酶、6－磷酸葡萄糖脱氢酶的变化，并结合精子生成过程

2、中各阶段细胞的功能和形态学改变，来探明其毒性作用的部位和机理。4、体外试验主要将与生殖相关的细胞在体外条件下进行培养，并与受试外源化学物接触，观测其与生殖相关细胞的变化。5、雄性激素检测主要检测卵泡激素（FSH）、黄体激素（LH）和雄性激素。6、显性致死试验接受受试化学物的雄性毒物与未经受试物处理的雌性动物交配，观测雌性动物早期胚胎死亡情况，以评价受试动物是否对雄性动物的生殖有损害作用。7、雄性生殖细胞遗传毒性检测判断生殖细胞DNA是否受毒物损伤的一个评价指标。常用的方法为单细胞凝胶电泳试验，电泳结果呈彗星状，说明DNA

3、受损，电泳结果呈条状。8、雄性生殖毒性病理检测第二节雌性生殖毒性一、雌性生殖细胞的生成过程初级卵母细胞→次级卵母细胞→卵子二、外源化学物的雌性生殖毒性表现1、对卵细胞的影响2、对内分泌功能的影响3、其它毒性作用如对子代造成畸形、死胎、功能发育不全等。三、雌性生殖毒性的检测方法1、体外试验对外源化学物作用的雌性生殖部位进行相应的检测。如下丘脑GnRH的合成与分泌对应激素检测；FSH、LH及甾体的受体进行分析。2、动物试验观测①发情周期的观察②排卵的观察③雌性激素检测④病理组织学检查第三节致畸试验第三节致畸试验一、基本概念生

4、殖毒性(reproductivetoxicity)外源化学物对生殖过程的损害作用，主要包括对生殖细胞发生,卵细胞受精,胚胎形成,妊娠,分娩和哺乳过程的损害作用。评定方法即为生殖毒性试验。发育毒性(developmentaltoxicity)外源化学物对胚胎发育,胎仔发育以及出生幼仔发育的损害作用。评定方法称为发育毒性试验,其中主要为致畸试验.一、基本概念发育毒理学(developmentaltoxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸

5、试验。发育毒性(developmentaltoxicity)指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为:生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。胚胎或胎仔致死作用:某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。畸形、畸胎和致畸物畸形(ma

6、lformation):器官形态的异常。畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物。致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。一、基本概念畸形与变异在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，即为变异。一、基本概念二、发育毒性机制1、干扰基因表达5、干扰细胞-细胞交互作用2、基因突变与染色体畸变6

7、、通过胎盘毒性引起发育毒理3损伤细胞和分子水平的翻译7、干扰母体稳态4、细胞凋亡8、内分泌干扰作用三、发育毒性的表现1、生长迟缓。2、致畸作用3、功能不全或异常4、胚胎或胎仔致死作用四、发育毒性三阶段试验五、外源化学物发育毒性的评价传统常规致畸试验动物选择剂量分组动物交配处理胎仔检查结果评定致畸物以及发育毒性作用物危险度评定1、动物选择:致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度

8、与人类接近等特点。2、剂量分组一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。最少设3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过10%。最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。一般最高剂