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1、第21卷第3期中国兽医学报Vol.21,No.32001年5月ChineseJournalofVeterinaryScienceMay2001喹诺酮类药物耐药性的分子机制1212张继瑜,邓旭明,赵荣材,阎继业(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所农业部新兽药工程重点开放实验室,甘肃兰州730050;2.解放军军需大学动物科技系,吉林长春130062)关键词:喹诺酮类药物;耐药性;分子机制中图分类号+6文献标识码:A文章编号:1005-4545(2001)03-0312-05:S859.79喹诺酮类药物为一
2、类化学合成的广谱、高效、低毒的(GyrA)和亚基B(GyrB)组成的四面体(A2B2),它们分别抗微生物药。自1962年萘啶酸问世以来,经过30余年的由gyrA基因和gyrB基因所编码。DNA旋转酶催化依赖发展,已有数以千计的喹诺酮类化合物得以合成,特别是于能量的DNA负超螺旋化,在DNA的复制、重组和转录氟喹诺酮类的兴起,使喹诺酮类药物原料药和制剂的研究过程中起重要作用[1,2]。与开发取得了巨大发展。喹诺酮类药物在临床治疗中已成DNA旋转酶改变导致的喹诺酮类药物耐药性是由为很多感染性疾病的首选药物。在医
3、院治疗中,喹诺酮类gyrA基因和(或)gyrB基因的喹诺酮类药物耐药性决定药物的应用频率仅次于青霉素类。20世纪90年代共有11区(QRDR)的单点突变引起的。这种突变在不同微生物中-个喹诺酮类原料药上市,第4代喹诺酮类药物已经进入临有所不同。研究证明,在G微生物中,DNA旋转酶是喹诺床应用,目前尚有50余个产品在临床研究阶段。近年来,酮类药物作用的最初靶位。日本、美国、瑞士等国家对喹诺酮类药物的研究与开发展gyrA的突变在不同微生物中有所差异。在大肠杆菌开了异常激烈的竞争,喹诺酮类药物每年为医药企业带来中
4、,gyrA的QRDR位于相当于GyrA蛋白第67(Ala)和巨大的经济效益。106(Gln)氨基酸残基之间,最常发生的突变在Ser-83,其[3～6]随着喹诺酮类药物的广泛持续应用及不当使用,喹诺次在Asp-87。大肠杆菌GyrB的第426、447和463氨酮类药物的耐药性也随之广泛产生,微生物对大多数喹诺基酸残基的改变也引起对喹诺酮类药物的耐药性。Weigel等[7]对8种肠杆菌的GyrA研究表明,标准菌株和耐药菌酮类药物的耐药率达10%以上,有些药物的耐药率已达40%～70%,严重影响了临床治疗效果,引
5、起了医药界的株gyrA基因片段位于第24～613核苷酸之间(包括QR-广泛关注。DR序列),相对于大肠杆菌QRDR(199～319bp)序列,基于分子生物学基础的喹诺酮类药物耐药性机理研120个核苷酸中72.5%的序列具有保守性,而推测的gy-[8]在究,近年来国内外已有大量报道,并取得了一定的进展。目rAQRDR序列在8种肠杆菌中高度保守。Glbreel等前已明确的机制主要有酶的作用机制和药物的外输机制对空肠弯曲菌喹诺酮类药物耐药性的研究中发现,空肠弯等。本文主要就近年来对其耐药性分子机制的研究概况予曲菌
6、高度耐药菌株gyrAQRDR均在第256核苷酸处发以综述。生C→T突变,表现为第86氨基酸残基Thr→Ile取代,是引起该菌耐药性的首要因素。在铜绿假单胞菌和沙眼衣原体耐药株中,gyrAQRDR第83密码子发生突变的频率最1DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ高,表现为GyrA中第83氨基酸残基Thr→Ile取代[9,10]。QRDR为喹诺酮类药物结合袋的一部分,是喹诺酮类喹诺酮类药物作用于微生物的最主要靶位是DNA药物与DNA旋转酶复合物的结合靶位。GyrA的晶体结旋转酶(DNAgyrase)和拓扑异构酶Ⅳ(Top
7、oisomerase构表明,QRDR位于GyrA的外围,与Tyr-122接近,是一[11]Ⅳ,TopoⅣ)。这2种酶的改变是引起喹诺酮类药物耐药个DNA结合靶位。大肠杆菌DNA旋转酶QRDR和DNA结合靶位现已清楚。Willmott等[12]研究认为,GyrA性的最主要因素。1.1DNA旋转酶DNA旋转酶是由1对亚基A蛋白发生改变以后,可大幅度降低其与DNA-喹诺酮类药物-DNA旋转酶复合物的结合水平。基因突变引起的结合收稿日期:2001-01-10袋的电荷分布和构象改变可能是结合力下降的主要原因。作者简介
8、:张继瑜(1967～),男,助理研究员,博士。1.2拓扑异构酶ⅣTopoⅣ是由1对ParC(GrlA)亚基第3期张继瑜等:喹诺酮类药物耐药性的分子机制313和1对ParE(GrlB)亚基组成的四聚体(C2E2),分别由grlA突变物相对不稳定,很快便形成gyrA-grlA突变。在+parC基因和parE基因所编码,与复制染色体的分配有大多数G微生物中,耐药性是由于grlAQRDR中的突关[13,14]。喹诺酮类药
