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1、耐药结核病的诊断及治疗探索结核病是人类传染病中的主要疾病之一。一些结核病患者尽管接受了标准化疗方案,却仍然持续排菌超过1年,被称之为“慢性排菌者”或“难治性结核患者”。造成这种现象的主要原因是耐药结核菌的出现。耐药结核菌感染是全球日趋严重的新问题,在过去10～15年间,由于ＨＩＶ的传播及其它一些社会因素的影响,已对人类造成新的威胁。ＨＩＶ感染者若并发耐药结核菌感染,其死亡率可高达72%～89%。1 耐药相关定义判断结核病患者是否耐药,需要通过实验室药物敏感试验证实。耐药结核病是指结核病患者感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对1种或多种抗结核药物耐药的现象。耐药结核病
2、一般分为4类。1.1 单耐药(monoresistance) 结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种抗结核药物耐药。1.2 多耐药(polyresistance) 结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药,但不包括同时耐异烟肼（H）、利福平（R）。1.3 耐多药(multidrugresistance,MDR) 结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。1.4 广泛耐药(extensivelydrugresistance,XDR) 结核病患者感染的结核分枝杆菌体外被证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外,还对任
3、何氟喹诺酮类药物产生耐药,以及3种二线抗结核注射药物卷曲霉素(CPM)、卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am)中的至少1种耐药。2耐药结核病的诊断 耐药结核病的诊断标准 对某种或某几种抗结核药产生耐药性即为耐药性结核病。耐多药结核病指至少对抗结核药物中异烟肼和利福平产生耐药的结核病。肺结核患者经标准化疗方案治疗4个月,痰菌未转阴甚至加重,应高度怀疑耐药结核菌感染。但确诊需要依靠痰培养及药敏测定。分子技术可采用限制性片段长度多态性方法测定ＤＮＡ插入片段ＩＳ6110,ＩＳ6110是结核分支杆菌特异的核酸插入片段,用此方法在药物敏感株中不能检出ＩＳ6110,而耐药株在感染早
4、期或“克隆”阶段就可测出。分子技术较之传统方法更快捷、更敏感。但在推广应用上存在许多困难。3 耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择3.1 化疗方案的设计原则3.1.1 方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案。治疗耐多药结核病药物品种应可达到5种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心,配以2～3种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案。3.1.2 未获药敏试验结果前应根据患者的既往用药史,选择未曾应用的或估计敏感药组成方案,待获得药敏试验结果后再以药敏结果为依据调整方案。3.1.3 方案中需包括1种敏感的注射剂,耐药结核病至少连续应用3个月,耐多药结核病和
5、广泛耐药结核病分别至少连续应用6和12个月。3.1.4 在1～44/4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时可考虑选择第5组药物,组成有效方案。3.1.5 耐单药和多耐药结核病治疗总疗程9～18个月(注射期3个月,继续期6～15个月),耐多药结核病和广泛耐药结核病需24个月或以上(注射期6～12个月,继续期18～24个月)。3.1.6 耐药结核病治疗方案分2个阶段,第1阶段为注射期,第2阶段为非注射期。方案中药物书写以药物字母缩写表示,备选药物放在括号内,药物书写顺序按药效降序排列。字母前数字代表用药的月数,字母下方数字代表每周用药次数。字母下方无数字即
6、表示每日用药。3.1.7 全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反应,提高患者的可接受性,可采用1d量分次服用法;长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下,可考虑采用每周3次的间歇疗法。3.1.8 实施全程督导下化学治疗管理(DOTS)。3.2 药物的选择3.2.1 在口服二线药物中以选择对氨基水杨酸(P)为佳,若考虑费用则选择丙硫异烟胺(Pto),在可提供环丝氨酸(Cs)后,亦应选择环丝氨酸。需要采用二种药物联合使用时选择环丝氨酸+丙硫异烟胺,环丝氨酸+对氨基水杨酸;需要采用3种药物时选择环丝氨酸+对氨基水杨酸+丙硫异烟胺。3.2.2 同一类药物不能在同一
7、方案中联合使用,例如利福平与利福喷汀、氧氟沙星与左氧氟沙星。3.2.3 对利福平耐药的耐单药结核病,耐多药结核病,广泛耐药结核病,原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物时原则上首选左氧氟沙星(Lfx),也可选择氧氟沙星(Ofx),广泛耐药结核病可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性,而且其最低抑菌浓度比后者低2～4倍,因此、当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可考虑用莫西沙星替代,但对后者耐药时则不能再使用前者。3.2.4 具有双向交叉耐药的抗结核药物 诸如卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am)、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立
8、齐酮,当其
