机体的抗肿瘤免疫学机制.ppt

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1、机体的抗肿瘤免疫学机制免疫监视学说Burnet提出免疫监视学说识别和破坏那些在临床上不能识别的原位肿瘤当肿瘤生长超过免疫监视控制时，肿瘤细胞继续生长并形成肿瘤临床实验证据免疫缺陷，尤其是细胞免疫缺陷者，其肿瘤发生率明显升高幼儿期和老年期肿瘤发生率比其它年龄组高经抗淋巴细胞血清处理或胸腺摘除的小鼠肿瘤发生率高局限性免疫监视效应机制不仅仅有T细胞介导，还有其他机制。肿瘤可能并不经常发生，如某些免疫低下人群肿瘤发生率并不高。机体免疫系统所有组分，特异的和非特异的,体液和细胞免疫影响肿瘤的发生和发展对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原

2、性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式机体的抗肿瘤免疫学机制细胞免疫机制：T细胞、NK细胞、巨噬细胞、γδT细胞、DC等体液免疫机制：抗体细胞因子机制机体的抗肿瘤免疫学机制1．T细胞介导的抗肿瘤作用（1）CD4+T细胞（2）CD8+T细胞（3）TCRγδ+T细胞T细胞的增殖和分化Th1Th效应T细胞Th2CTL活化T细胞记忆T细胞多种细胞因子参与2CD4+T细胞的增殖分化活化T细胞表达多种细胞因子及受体T细胞克隆增殖分化为Th0分化成Th1分化成Th2IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2R1

3、．T细胞介导的抗肿瘤作用（1）CD4+T细胞*CD4+Th1细胞被APC递呈的肿瘤抗原激活，辅助Mф、B细胞、NK细胞、CTL杀伤肿瘤细胞；*CD4+CTL具有MHC-II类分子限制的杀瘤作用；*释放的细胞因子：IL-2、IFN-γ、TNF等直接或间接杀伤肿瘤细胞。CD4+Th1活化辅助其他免疫细胞1、对巨噬细胞的作用—分泌细胞因子激活巨噬细胞:IFN-γ、CD40L诱生并募集巨噬细胞:IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1活化的Th1细胞激活巨噬细胞淋巴细胞和单核/巨噬细胞聚集2、对T细胞的作用产生IL-2等CK，促进Th1、CTL等增值，扩大免疫

4、效应3、对NK细胞的作用产生IL-2、INF-γ等，激活NK细胞4、对B细胞的作用释放IL-4、IL-5等，促进抗体生成5、对中性粒细胞的作用产生淋巴毒素、TNF-α，活化中性粒细胞（2）CD8+T细胞(细胞毒性T淋巴细胞)生物学特性：①CD8+Tc细胞。②杀伤靶细胞作用受MHC-I类抗原限制。CTL对靶细胞攻击首先需要TCR与靶细胞表面肽-MHC-I类分子复合物结合，同时还需要共刺激信号，在这两种信号作用下触发了CTL细胞杀伤靶细胞效应。③对某一个靶细胞攻击后，CTL仍然保持完整并具有活性，能够继续攻击其它靶细胞。④CTL可分泌IFN-γ等细胞因子，增

5、强其识别和杀伤靶细胞的功能。⑤CTL具有免疫记忆功能，在相同肿瘤抗原再次刺激后，能很快分化成效应细胞，并显示杀伤活性。TC的杀伤机制（1）渗透性细胞溶解活化CTL脱颗粒：释放穿孔素(perforin)→靶细胞坏死释放颗粒酶→靶细胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途径引起靶细胞凋亡（3）其它效应机制（IFN-γ，TNFα/β）CTL的细胞毒效应机制：①渗透性细胞溶解：在CTL-靶细胞相互接触的区域形成密闭的袋，CTL细胞内的颗粒由高尔基体区向接触区移动并释放颗粒内的穿孔素和颗粒酶（granzyme），穿孔素导致靶细胞膜形成许多跨膜小孔，颗粒

6、酶通过这些小孔进入细胞，最终引起细胞肿胀、破裂。CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）②细胞凋亡：即T细胞表达的Fas配体（FasL）与肿瘤细胞表达的Fas受体结合，启动肿瘤细胞凋亡。Fas通路活化引起的肿瘤细胞凋亡模式图CTL肿瘤细胞FasLFasTNF无活性CaspaseTNF受体凋亡肿瘤细胞有活性CaspaseTC表达FasL诱导靶细胞凋亡活化的TC表达FasLAAAAAAFas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡FasL靶细胞TC杀伤靶细胞的过程CTL杀伤

7、具有高度的抗原特异性及严格的MHC限制性CTL连续杀伤靶细胞CTL杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性（3）TCRγδ+T细胞主要分布于黏膜、上皮组织及外周血中分泌细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-α等杀瘤或抑瘤；非MHC-I类限制的胞毒活性。*在IL-2作用下，γδ+T细胞可以TIL或LAK形式杀伤肿瘤细胞源于骨髓淋巴样祖细胞，分布在肝、脾、淋巴结和外周血，属大颗粒淋巴细胞（LGL）；在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线无特异性TCR、BCR；直接杀伤作用表面受体：杀伤细胞活化受体（KAR）杀伤细

8、胞抑制受体（KIR）2．NK细胞介导的抗肿瘤效应NK细胞抗肿瘤作用NK杀伤靶细胞