恩度科室演讲幻灯.ppt

《恩度科室演讲幻灯.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、抗血管生成治疗及恩度先声药业抗肿瘤药事业部市场部2006年Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman教授肿瘤血管生成理论之父波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)院士“抗血管生成疗法”示意图细胞癌变小肿瘤肿瘤生长分泌生长因子诱发新生血管新生血管向肿瘤供养癌细胞通过血管扩散肿瘤休眠血管阻断新生血管血

2、管血管2003年度世界十大科技突破——引自美国《科学》杂志血管生成的双向调节机制ActivatorInhibitor目前的研究表明，机体对血管生成调控遵循双向调节的普遍规律。血管生成是受血管生成促进因子和血管生成抑制因子共同调节的。AngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF内源性促／抗血管生成因子StimulatorsInhibitorsVEGFbFGFPIGFPDGFTGF-a/bTNF-aIL-8HGFAngiogeninIL-3Proli

3、ferinLeptinG-CSFInterferonsa/bAngiostatinEndostatinVasostatinCanstatinTumstatinPlateletfactor-4Thrombospodin-1IL-1216kDprolactinfragmentIL-18IP-1053kDantithrombinIII抗血管生成治疗的策略通过抑制促进因子的表达或者外援性补充抑制因子等方法改变血管生成促进因子和抑制因子之间的相对平衡，来阻断血管生成。直接针对各种血管生长因子抗体或药物。针对生

4、长因子受体的药物，阻断细胞内的信号传导通路。针对血管内皮细胞的药物，抑制内皮细胞的增值和迁移。基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜以及细胞外基质的降解。其他，比如抗粘附分子抗体抗整合素v3等抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的热点领域之一。经过近30年的探索，近年来已经有几十种新生血管抑制剂药物进入I、II、III期临床研究，其中最引人注目的便是目前发现的最广谱的血管生成抑制剂Endostatin(ES)。肿瘤血管生成理论内皮抑素Endostatin的发现O’reillyMS,etal.

5、Cell1997;88:277-285.内皮抑素Endostatin的发现内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素ES是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。试验研究发现内皮抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用。O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.内皮抑素Endostatin的抑瘤试验内皮抑素Endostatin的抑瘤试验O’reillyMS,etal.Cell19

6、97;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.内皮抑素的作用机理(一)Endostatin能作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，阻止VEGF与内皮细胞结合，直接阻断VEGF的作用。KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.干扰血管生成因子的作用：与bFGF竞争结合，干扰其信号传导通路。下调VEGFmRNA和蛋白表达，直接阻断VEGF受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。内皮抑素的作用

7、机理(一)HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用。LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147-152.内皮抑素的作用机理(二)Endostatin能结合于Tropomyosin,破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。Ma

8、cDonaldNJ,etal.JBC,2001,276(27):25190-25196内皮抑素的作用机理(三)Endostatin能抑制Wnt信号通路，促进b-catenin的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例引起细胞周期停滞。HanaiJI,etal.JCB,2002,158(3):529-539.内皮抑素的作用机理(四)对内皮细胞凋亡的影响：ES的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制bcl-2、bcl-xl和ba