高钙血症ppt课件.ppt

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1、(二)恶性肿瘤—恶性肿瘤相关的高钙血症Malignancy-AssociatedHypercalcemiaMAHC160年代末，MAHC的两种机理被证实：一种类型高钙血症是由于肿瘤骨骼侵犯，定义为局部溶骨性高钙血症（LocalOsteolyticHypercalcemia,LOH）；另一种类型高钙血症是由于体液介导所致，定义为恶性肿瘤体液性高钙血症（HumoralHypercalcemiaofMalignancy,HHM）。研究证实，无论LOH还是HHM，其导致高钙血症的最终共同途径均是诱导破骨细胞骨吸收。2目前将恶性肿瘤相关的高钙血症分为四种类型：1、

2、局部溶骨性高钙血症（LOH）；2、恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）；3、异位甲状旁腺激素分泌；4、HHM不常见的原因。3局部溶骨性高钙血症（LOH）指由原发于血液系统肿瘤或非血液系统肿瘤骨转移所致直接骨侵犯引起的高钙血症。此类病人占恶性肿瘤相关的高钙血症约20%。最常见为多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和乳腺癌骨转移。4LOH骨侵犯和骨转移部位溶骨原因：第一、为瘤细胞产生蛋白分解酶导致骨基质溶解破坏，某些肿瘤类型如燕麦细胞癌、前列腺癌引发的高钙血症与广泛破坏性骨转移有关，但这只是局部溶骨性高钙血症很罕见的原因；5第二、为溶骨的主要机制：骨侵犯和骨转移灶部位的

3、瘤细胞或被瘤细胞激活的宿主免疫细胞，在骨的微环境下释放某些破骨细胞刺激因子，导致局部破骨细胞增殖，继而促进溶骨。局部释放的破骨细胞激活因子包括甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、白细胞介素(IL)-1、IL-6,肿瘤坏死因子(TNF)-即淋巴毒素、TNF-、转移生长因子(TGF)-、TGF-和前列腺素E（PGE）等。与恶性肿瘤体液性高钙血症(HHM)不同的是LOH患者血中PTHrP不高。6目前认为，在骨髓微环境中骨髓瘤细胞和破骨细胞骨吸收之间存在着一个恶性循环：即骨髓瘤细胞越具有侵犯性，破骨细胞骨吸收越明显，而被刺激的破骨细胞本身也可产生细胞因子

4、如IL-6，使某些细胞因子产生过剩，促进局部骨髓瘤细胞生长，导致骨髓瘤细胞更具有侵犯性。用破骨细胞骨吸收抑制药物如二膦酸盐可阻断此恶性循环，减少骨吸收，从而延缓骨髓微循环中骨髓瘤细胞生长。7实验表明，在骨微环境中的某些转移瘤细胞具有不同于原发灶部位的瘤细胞的特性，如有些骨转移灶的瘤细胞可产生PTHrP，溶骨部位骨髓腔内血中PTHrP浓度明显升高，但原发灶瘤细胞并不产生PTHrP，因此周围血中PTHrP测定不到。8研究提示做为局部骨吸收因子，乳腺癌患者的PTHrP可能以某种方式加速骨转移和转移瘤生长。9Guise和同事发现在人乳腺癌细胞系表达PTHrP水平

5、有高有低，那些大量产生PTHrP的细胞比产生量低的细胞更易发生骨转移，而且在骨转移发生后，一个PTHrP诱导的局部恶性循环将会出现，即PTHrP诱导破骨细胞骨吸收，吸收的骨组织释放TGF-，局部释放的TGF-进一步促进肿瘤产生PTHrP，继而加速骨吸收。10Paget将有利于瘤转移的环境称为“适宜的土壤”。骨基质可能就是这样一种环境，因为骨基质含有丰富的生长调节因子，当骨吸收时它们释放出来，可能会改变骨局部微环境中瘤细胞的特性，并且局部骨转换率的增加对肿瘤细胞的生长非常有利。11为了证实这些假设，有研究曾用破骨细胞骨吸收活性抑制物二膦酸盐risedr

6、onate,治疗经过人乳腺癌细胞接种后有骨损害的裸鼠，发现瘤细胞的局部溶骨能力和在骨的微环境中的生长能力均被完全抑制。12恶性肿瘤体液性高钙血症(HHM)约占恶性肿瘤相关的高钙血症的80%。指由于未发生广泛骨转移的实性肿瘤或对肿瘤有反应的其它细胞分泌体液介导因子至血循环，刺激破骨细胞骨吸收及肾小管钙的重吸收，导致高钙血症。其特征是：很少或无恶性肿瘤骨侵犯或骨转移；肿瘤切除或治愈后高钙血症和其它生化异常可以逆转。13最常见于肺、食道、宫颈、阴道及头颈部的鳞状上皮细胞癌，其它还有肾、膀胱、卵巢及胰腺癌，而乳腺癌即可有HHM，也可有LOH。14目前明确绝大多数

7、HHM是由肿瘤分泌PTHrP所致。目前有学者将HHM特别定义为由PTHrP引起的一类十分特异的临床征象。而支持此理论的证据有：（1）与HHM相关的肿瘤分泌的PTHrP已从相应肿瘤中纯化；（2）给实验动物输注PTHrP能再现HHM的主要临床特征；（3）循环中PTHrP浓度在HHM患者升高，但在其他类型的高钙血症或无高钙血症的癌症患者体内不高；（4）给实验动物输注PTHrP的抗血清能逆转HHM。15PTHrP是在氨基端与PTH具有类似氨基酸序列的一组蛋白，分子量常大于PTH，能激活PTH受体，产生类似于PTH对骨和肾小管的作用。PTHrP基因在正常人体组织广

8、泛表达，在以下方面起较重要的生理作用：（1）软骨组织分化和软骨内成骨；（2）