缓释与 控释 制剂.ppt

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1、第十三章　缓释与控释制剂第一节　概述常规制剂的血药浓度示意图血药浓度最低中毒浓度最低有效浓度4h8h12h?存在问题常规制剂、缓释、控释制剂的血药浓度比较控释制剂常规制剂缓释制剂血药浓度时间缓释、控释制剂指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。1）缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。（sustained-release~,extended-release~,prolongedaction~,repeat-action~,retartedp

2、reparations）2）控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等（controlled-releasepreparations）定义：缓释制剂（sustained-releasepreparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。控释制剂（controlled-releasepreparations）

3、：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。延释制剂（delayed-releasepreparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位与脉冲制剂等。中国药典2005年版关于口服缓释及控释制剂的概念减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药剂量缓控释制剂的特点剂量太大（＞1g）半衰期太短t1/2<1小

4、时半衰期太长t1/2>24小时不能在小肠下端吸收的药物特定吸收部位的药物药效剧烈的药物溶解度小、吸收无规则或吸收差，或吸收易受影响的药物不宜制成缓控释制剂的情况第二节　缓释、控释原理的方法一、溶出原理Noyes-Whitney方程dC/dt:溶出速度D：扩散系数S：表面积V：溶出介质体积h：扩散层厚度Cs：药物饱和溶液浓度C：时间t时药物浓度药物粒子溶出饱和层Cs溶出介质C降低Cs降低S1.制成溶解度小的盐或酯例1：青霉素钾（4h）→普鲁卡因青霉素（12h）→二苄基乙二胺青霉素（1-4周）。例2：睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯油溶液注射剂

5、，疗效延长2-3倍。2.包衣技术3.骨架技术二、实现缓释的方法（1）通过包衣膜扩散（贮库型）:药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，为膜内外药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。二、扩散原理（2）通过骨架扩散（骨架型）:骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯

6、曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。二、扩散原理溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结

7、合的结果。三.利用溶蚀作用(Erosion)四.利用渗透作用(Osmosis)利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。渗透压释药原理可进一步用下式说明：式中,dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数，为渗透压差，A为膜的面积，L为膜

8、的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。渗透压原理原理：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物渗透活性物质