表观遗传学(研究生课件).ppt

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1、表观遗传学Epigenetics基础医学院细胞生物学暨遗传学教研室李清多莉：生于1996年7月5日，死于2003年2月14日DollyIanWilmut伊恩·维尔穆特爵士多莉：：死掉了……同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列，却存在表型的差异和疾病易感性的差异复杂疾病的产生1.小头2.巨舌3.胎盘增生Beckwith-Wiedemannsyndrome,BWS贝威氏综合征单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的，往往事倍功半，对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。1857年，奥地利的一名神父孟德尔在他所在的修道院后院开始进行长达8

2、年的豌豆杂交实验。1865年，孟德尔根据豌豆杂交实验的结果，发表了著名的论文《植物杂交试验》，阐述了他所发现的显性、隐性遗传现象和两个重要遗传学规律——分离规律和自由组合规律。遗传的基本功能单位2.基因由DNA编码3.一个基因编码一条蛋白质4.基因序列的改变可能导致功能及表型的改变基因型(Genotype)->表型(Phenotype)基因：可遗传基因的结构1.搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序2.编码区(编码蛋白的DNA序列)：占基因组的<2%3.非编码区：功能？a.非编码RNA：具有调控功能b.重复片段：维持基因组的结构？c.

3、转座子人类基因组计划人类基因组：~22，000个基因vs.100,000个蛋白质——可变剪切2.表观遗传学基因概念的延伸：生物体的复杂性1.DNA自身通过复制传递遗传信息；2.DNA转录成RNA；3.RNA自身能够复制(RNA病毒)；4.RNA能够逆转录成DNA；5.RNA翻译成蛋白质。遗传信息的传递：中心法则基因组含有两类遗传信息1.遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板2.表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传信息(1)DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万个(2)组蛋白修饰：组蛋白密码(Histonecode)1.概

4、念：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。不依赖于DNA序列的遗传现象2.特征:(1)可遗传；(2)可逆性；(3)DNA不变3.表观遗传学的现象：(1)DNA甲基化(2)组蛋白修饰(3)非编码RNA调节(4)Genomicimprinting表观遗传学表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象，为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。从现在的研究情况来看，表观遗传学变化主要集中在三大方面：DNA甲

5、基化修饰：基因选择性转录表达的调控非编码RNA的调控作用：基因转录后的调控组蛋白修饰：蛋白质的翻译后修饰这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象，而且它们还相互作用，共同决定复杂的生物学过程。因此，表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。DNA甲基化DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应DNMT1S-腺苷甲硫氨酸SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶在结构基因的调控区段，CpG

6、二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpGislands)。CpG岛通常分布在基因的启动子区域。CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。DNA甲基化抑制基因表达DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来基因组印记与DNA甲基化密切相关1956年Prader-Willi综合征(Prader-WilliSyndrome,PWS)，患者肥

7、胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为父源染色体15q11-13区段缺失。1968年Angelman综合征(AngelmanSyndrome，AS)，共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象称为基因组印迹(genomicimprinting)。由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修饰，导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同。在基因组中的这类现象就是基因组印记。基因印记1.父系印记基因:来自父系的等位基因的

8、表达被抑制来自母系的等位基因表达2.母系印记基因:来自母系的等位基因的表达被抑制来自父系的等位基因表达1.每一个印记基因簇由一个印记控制元件(imprintcontrolelement,ICE)所调控2.也