他汀类药物的研究进展.doc

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1、他汀类药物的研究进展［摘要］现今世界上使用的治疗高脂血症的他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。这类药物降脂作用强、抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，虽然与某些药物合用可导致横纹肌溶解的严重不良反应，但低剂量使用可减少甚至避免。现对这种药物的新剂型、结构特征、作用靶点、药代动力学、药理作用、不良反应、药物经济学及市场发展前景7个方面进行综述。［关键词］他汀类药物；药物新剂型；作用靶点；临床评价；药代动力学；药理作用；发展前景；药物经济学他汀类药物是20世纪80年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶

2、抑制剂。该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外，在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应4个方面进行综合性比较，现综述如下。1.已上市或正在开发的他汀类药物新剂型目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重不良反应频频发生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本NissanChem株式会社开发

3、，是一种很有前途的药物，目前Ⅲ期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)疗效即相当于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别达7％～20％和10％～39％，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低TC，但是匹代他汀药效最佳，是潜在的超级他汀[1]。2.作用靶点洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进

4、行改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第一个全合成的HMG—CoA还原酶抑制剂。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG—CoA还原酶。普伐他汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高400倍～1200倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良反应、耐受陛等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上3种他汀

5、类药物明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性[2]。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第2个他汀类药物，二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羟酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性[3]。3.药代动力学口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀仅少量吸收（34%和31%）。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影响外，对其他他汀类药物均无

6、影响。普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，为45%，其余4种血浆蛋白结合率都在95%以上。源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因，而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝脏，其肝脏排泌率分别为：阿托伐他汀98%，氟伐他汀95%，辛伐他汀85%，洛伐他汀70%，普伐他汀50%。在肝脏，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀通过肝细胞色素P450(CYP)3A4代谢及生物转化，氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢，普伐他汀则不通过细胞色素P450酶代谢。洛伐他汀和辛伐他汀为前体药物，氟伐他汀的代谢产物无抑制HMG-C

7、oA作用的活性，另4种他汀类的代谢产物均具有这种活性[4]。阿托伐他汀的活性代谢物的作用甚至占总抑制作用的70%。功能性生物利用度（活性药物及代谢物总的抑制HMG-CoA还原酶作用的生物利用度）以阿托伐他汀最高30%，氟伐他汀24%，洛伐他汀12%-20%，普伐他汀17%，辛伐他汀5%。对HMG-CoA还原酶有抑制作用的半衰期也以阿托伐他汀最长，达20-30h，洛伐他汀、普伐他汀为3h左右，辛伐他汀小于2h，氟伐他汀最短，仅0.5-2.3h，但氟伐他汀吸收迅速，48min即达血药浓度峰值。因其半衰期短，肾脏排泌率低，可能对使用环孢素治疗的肾

8、移植高脂血患者影响较小，相对较安全[5]。4．药理作用4．1降脂作用HMG—CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其抑制作用，使胆固醇的合成减少，血浆和组织细胞