人胰岛淀粉样多肽hIAPP单体及二聚体与POPG磷脂膜相互作用的分子动力学模拟研究.pdf

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1、目录摘要IllABSTRACTIV第1章绪论1§1.1^101§1.1.1缶白质的错误折脊、聚集与疾病1§1.1.2hlAPP研究tl的及启、义3§1.2人的胰岛淀粉ff多肽（hIAPP)简介3§1.2.1hIAPP的结构3§1.2.2hIAPP的纤维化过程5§1.2.3hIAPP5?性的可能机埋6§1.3POPG磷脂双E膜10mm计算方法11§2,1分了动力学模拟方法11§2.1.1分子动力学兑法11§2.1.2能量优化方法12§2.1.3Berendsen温度fT强稱合14§2.1.4分了?动力学模拟纾验力场15§2.2分析力法17第3章

2、hIAPP单体、二聚体与POPG膜相互作用的分子动力学研究20§3.1hIAPP单体、二聚体模拟体系20§3.1.1hIAPP单体、一.聚体体系搭建及环境设苒20§3.1.2校型及算法参数设S21§3.2模拟结果及分析22§3.2.1hIAPP申体模拟结果22§3.2.2hIAPP—聚休校拟结果24§3.2.3插入深度的i~J论27§3.2.40人链对膜稳定件影响的分析30§3.2.4.1月免农面憐原子z-displacement分析30§3.2.4.2SCD分析31§3.2.4.3膜/￥度的分布33§3.2.5hIAPP中各氨基酸马POPG

3、磷脂胺相id乍川的能肀分析34§3.2.6投拟结果和讨论36§3.3Hit38&结39詩文m4i致谢45攻读硕士期间参加学术会议及论文发表情况46IIY摘要一-型糖尿病的发病与人胰岛淀粉样多肽（humanisletamyloidpolypeptide-hIAPP或Amylin)的病理性聚集密切相关。越来越多的实验数据表明hIAPP的细胞毒性很可能是由hIAPP聚集形成的低聚体与人p细胞膜的相互作用导致的，因此研究hIAPP-细胞膜的相互作用对了解hIAPP的细胞毒性机理有着非常重要的意义。然而，由于实验方法在空间分辨和叫间分辨h的局限性，H前

4、对hIAPP与细胞膜相互作用过程的原子水平信息并不完全了解。分子动力学模拟可以给出原子尺度上二者相互作用的详细过程，从而弥补实验方法的不足。木文中，我们米用全原子分子动力学枚拟研究了hIAPP单体（monomer)及二聚体（dimer)与POPG磷脂膜的相互作用过程。能量分析显示，静电作用，尤其是带正电的LysKArgil与POPG磷脂股的静电吸引，在hIAPP与磷脂的相互作用过程中起主导作用。在这一过程中，hIAPP的一聚化主要通过肽链C端的20-37这个片段完成。对二聚体与单体体系中位于POPG分子亲水头部的磷原子位置涨落、疏水尾巴序参数

5、SCD以及POPG膜度的对比分析表明：hIAPP二聚体对POPG磷脂膜稳定性的影响远高于爷体，并且这种影响来自于二聚体内部肽链之间相互作用的协同性，这种协同性有可能是hIAPP低聚体毒性的来源。这些研究结果对进一步理解hIAPP与生物膜的相互作用以及hIAPP低聚休破坏生物膜的分子机制具有重要作用。关键词：hIAPP、POPG生物双层膜、蛋白-膜相互作用、分子动力学illABSTRACTTheaggregationofhumanisletamyloidpolypeptide(hIAPPoramylin)isassociatedwiththep

6、athogenesisoftype2diabetesmellitus.IncreasingevidencesuggeststhattheinteractionofhIAPPwith(3-cellmembranesplaysacrucialroleincytotoxicity.However,themolecularmechanismofinteractionandsubsequentmembraneperturbationatatomiclevelremainspoorlyunderstood.Inthisstudy,asafirststep

7、tounderstandthemechanismofhIAPP-inducedcytotoxicity,wehaveinvestigatedthedetailedinteractionsofhIAPPmonomeranddimerwithanionicpalmitoyloleolyophosphatidylglycerol(POPG)bilayerusingall-atommoleculardynamics(MD)simulations.MultipleMDsimulationshavebeenperformedbyemployingthei

8、nitialconfigurationswheretheN-terminalregionofhIAPPispre-insertedinPOPGbilayer.Our