伊马替尼衍生物的研究进展.pdf

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1、第47卷第2期2017年4月精细化工中间体FlNECHEMJCALJNTERMEDIATESV01．47No．2April2017伊马替尼衍生物的研究进展陈洪，蔡朝廷，田坤，徐洋，王贞超，欧阳贵平’(贵州大学药学院，贵州贵阳550025)摘要：伊马替尼是基于对癌细胞分子作用机理了解而合理设计开发的分子靶向治疗药物，是治疗慢性粒细胞性白血病首选药物，其具有起效迅速、专一性强、副作用小等优点而深受研究者们广泛关注。笔者从结构划分角度对近年来伊马替尼结构修饰工作进行简要综述。关键词：伊马替尼衍生物：结构修饰；研究进展中图分类号：R979．1文献标志码：B

2、文章编号：1009—9212(2017)02—0013—08DoI：10．19342／j．cnki．issn．1009—9212．2017．02。003ProgressinthePreparationofImatinibDerivativesCHENHong,CAIChao-ting,TIANKun，XUrang,WANGZhen—chao，OUYANGGui-pin矿(CollegeofPharmacy，GaizhouUniversity，Guiyang550025，China)Abstract：Imatinib，amoleculartarget

3、edmedicine，wasdesignedreasonablybasedonthemolecularmechanismofcancercells．Itwastheoptimalchoicefortheclinicaltreatmentofchronicmyeloidleukemia．Becauseofitshighspecificity，lowside-effectsandrapidfunction，imatinibhasattractedwidespreadinterestfromresearchers．Fromtheperspectiveof

4、structuralclassification，theauthorbrieflyreviewedstructuralmodificationstudyofimatinibrecentyears．Keywords：imatinibderivatives；structuralmodification；researchprogress1前言伊马替尼(1)是首个小分子靶向治疗药物。2001年经美国FDA批准应用于临床治疗慢性粒细胞白血病(CML)，被誉为治疗癌症的“魔法弹”，是目前治疗慢性粒细胞性自血病一线药物。其适应症为慢性粒细胞白血病加速期、急变期和

5、慢性期干扰素耐药患者。伊马替尼作用靶位主要有Abl、Kit、血小板衍生物生长因子(PDGF)3种受体。除了主要治疗CML，伊马替尼可以用于胃肠道间质瘤(GIST)治疗，目前伊马替尼已经被FDA批准用于10余种疾病治疗。笔者以伊马替尼作为先导化合物，简要综述作者简介：陈洪(1989■，男，贵州紫云人，硕士研究生，研究方向联系人：欧阳贵平，教授，研究方向：有机合成，药物合成(E-mail：收稿日期：2017-04-06国内外近年从不同位置修饰后获得具有生物活性新型伊马替尼衍生物。将伊马替尼结构划分成A(Head)、B(Linker)、C(Tail)3个

6、部分，其中大部分伊马替尼衍生物主要从C(Tail)部分修饰；A(Head)和B(Linker)修饰较少；也有同时修饰两部分和其他方面修饰。@切H爵∥Q、仑，药物分子设计和新药研究开发(E-mail：1269484875@qq．COm)。oygp7lO@163．coin)。14精细化工中间体第47卷2对C部分的修饰对C部分的修饰，代表药物尼洛替尼、AN一019。尼洛替尼(2)是二代Bcr—Abl酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼最重要的衍生物。2007年被FDA批准用于治疗CML。尼罗替尼一Abl复合物晶体结构显示其结合模式与伊马替尼类似，差异在于三氟甲基一

7、咪唑苯基部分能在深疏水口袋中具有更好的适应性，伊马替尼哌嗪基团能和Ile360和His361形成氢键．这使得洛尼替尼亲脂性和溶解性比伊马替尼好。自磷酸化测定显示尼洛替尼IC卯小于30nM。伊马替尼IC50为335nmol／L[心1；结构修饰后，尼洛替尼抑制Bcr—Abl显著提高，药效基团活CFlH宫h@∥辩姒命禽＼≯N2CF，@桫科众铲仑。AN一019(6)是印度Natco公司研制抗癌新药，对Bcr—AblIC铀在0．1～10．0nmol／L范围内；抑制Ba／F，细胞增殖活性强于伊马替尼[8]，通过腹膜内注射发现AN一019能引起裸鼠白血病消退[9

8、j。同时，体内研究AN一019比拉帕替尼抗肿瘤活性更好，有望用于作治疗乳腺癌H们。笔者猜测强吸电子基团在一定运用范围内有助