奥斯替尼合成路线图解.pdf

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1、第47卷第2期2017年4月精细化工中间体FINECHEMlCALlNTERMEDIATESV01．47No．2April2017奥斯替尼合成路线图解赵兵兵，王操林，朱五福+(江西科技师范大学药学院，江西南昌330013)摘要：综述了现有的奥斯替尼的合成方法，并针对不同的合成工艺进行了研究与分析，提出适合工业化生产的路线。以4一氟一2一甲氧基一5一硝基苯胺(2)为起始原料经过Boc保护、亲核取代、氢化还原、酰化、脱保护一系列反应得到关键中间体Ⅳ一(5一氨基一2一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一4一

2、甲氧基苯基)丙烯酰胺(7)，最后以吲哚(8)为起始原料通过甲基化、亲核取代、环合制得目标化合物呈。该路线简单易操作．成本较低，收率较高。适宜工业化生产。关键词：奥斯替尼；表皮生长因子受体；不可逆抑制剂；非小细胞肺癌；合成路线图解中图分类号：R979．1文献标志码：B文章编号：1009—9212(2017)02—0021—04DoI：10．193424．cnki．issn．1009—9212．2017．02．004SyntheticRoutesforOsimertinibZHA0Bing-bing,WANGCo

3、o—lin，ZHUWu币+(SchoolofPharmacy，JiangxiScience&TechnologyNormalUniversity，Nanchang330013，China)Abstract：Thevarioussyntheticmethodsforosimertinibweresummarizedandanalyzedtodevelopasuitableindustrialsyntheticroutes．Themostvaluablewaysforcommercialscaleproducti

4、ontoobtainthetitlecompound1wasusingindole(8)and4-fluoro一2一methoxy一5一nitroaniline(2)asthestartingmaterials．Keywords：osimertinib；epidermalgrowthfactorreceptor,irreversibleinhibitors；non——smallcelllungcancer,syntheticroutes1前言奥斯替尼(osimertinib，1，AZD9291)化学名为Ⅳ一[

5、2一[(2一二甲基氨基)乙基甲基氨基]一4一甲氧基一5一[[4一(1一甲基吲哚一3一基)嘧啶一2一基]氨基]苯基]丙一2一烯酰胺，商品名为Tagrisso，由美国阿斯利康制药有限公司研发的一种表皮生长因子受体(EGFR)敏感(EGFRm+)以及T790M突变耐药的EGFR不可逆抑制剂，并且该药对于癌细胞的选择性远高于野生型的受体。2015年11月1313，FDA正式批准在美国上市¨。5]。奥斯替尼用于治疗晚期非小细胞肺癌，并且针对服用前两代EGFR抑制剂吉非替尼，厄洛替尼耐药后的晚期非小细胞肺癌患者治疗效果非

6、常明显m6I。国内外对于奥斯替尼的合成路线研究相当丰富，笔者参考相关文献，根据不同的起始原料以及合成路线对奥斯替尼(1)及其关键中间体Ⅳ一(5一氨基一2一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一4一甲氧基苯基)丙烯酰胺(7)的合成方法进行综述。其详细合成路线如图1所示。2奥斯替尼及其关键中间体的合成2．1关键中间体N一(5一氨基一2一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一4一甲氧基苯基)丙烯酰胺(7)的合成作者简介：赵兵兵(1993一)，男，河南信阳人，硕士研究生，研究方向：小分子抗肿瘤药物合成(E

7、—mail：zhaobb_0628@163．con)。联系人：朱五福，硕士研究生导师，研究方向：抗肿瘤药物合成(E-mail：zhuwufu一1122@163．COB)。收稿日期：2017—03—1022精细化工中间体第47卷图1奥斯替尼合成路线图解Fig．1Graphicalsyntheticroutesofosimertinib2．1．1以4一氟一2一甲氧基一5一硝基苯胺(至)为原料4一氟-2一甲氧基一5一硝基苯胺(2)在4一二甲氨基毗啶(DMAP)催化条件下被氯甲酸苄酯保护，生成N—Cbz～4一氟一2一

8、甲氧基一5一硝基苯胺(3)。中间体3与Ⅳ，，Ⅳ；，Ⅳ2一三甲基一1，2一乙二胺在碱性条件下经过亲核取代反应得到N—Cbz一2一甲氧基一4一[(2一二甲胺乙基)甲基胺卜5一硝基苯胺(璺)。中间体4再通过催化氢化反应将硝基还原得到苯第2期赵兵兵．等：奥斯替尼合成路线图解基(5一氨基一4一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一2一甲氧基苯基)氨基甲酸酯(5)。化合物5与丙烯酰氯在碱性条件下经过酰化反