乙肝治愈漫谈.ppt

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1、慢乙肝治疗漫谈浙江省中医院感染科叶卫江慢乙肝治疗里程碑慢乙肝治愈定义基本治愈:①HBV-DNA及HBsAg消失；②HBsAb产生完全治愈:cccDNA清除目前治愈慢乙肝潜在方法目前使用及在研制药物作用机制NAs和干扰素NAs：HBeAg（+）CHB，疗程1年，HBsAg清除率仅有0-3%疗程4-5年，HBsAg清除率0-5%。HBeAg（-）CHB，疗程1年，HBsAg清除率小于1%疗程4-5，HBaAg清除率0-5%。IFN-α：HBsAg清除率5-10%。PegIFN-α:HBeAg（+）CHB，疗程1年，HBsAg清除率3-7%HBeAg（-）C

2、HB，疗程1年，HBsAg清除率9%NAs和干扰素序贯联合治疗的HBsAg转阴率要优于上述任何一种治疗方案单独使用，但仍低于30%在研药物HBVentryinhibitorHBV进入抑制剂：myrcludex-B●来源于HBVL蛋白的优化脂肽，通过结合并失活一种表达于分化的人肝细胞上关键HBV受体（NTCP）起作用，该受体可与HBV前S1结构域结合●减少肝细胞内cccDNA复制及阻断HBV感染新肝细胞●动物实验提示耐受性良好，无严重副作用●II期临床试验TargetingHBVcccDNATargetingHBVcccDNAcccDNA靶向药物●阻断c

3、ccDNA合成：distributedsulphonamide（DSS)compounds,如ccc-0975，ccc-0346●促进cccDNA裂解丢失：IFN-α，LTβR，ZFNs，TALENs，CRISPR-Cas9●cccDNA转录抑制剂：I、II和III类组蛋白去乙酰化酶抑制剂；P300和P300/CBP-相关因子组蛋白乙酰转移酶抑制剂；hSirt1活化剂；增加组蛋白去甲基化酶抑制剂均处于临床前研究阶段RNAinterferenceACR-520●采用Arrowhead公司独有的DynamicPolyconjugates输送系统●其原理是通

4、过RNA干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，导致病毒无法增值，然后再利用人体免疫系统对剩余病毒进行清除，实现米娜一清除状态，特征为乙肝表面抗原（HBsAg）血清学转阴以及有或无血清学转换。●IIA期临床试验投递到体内靶细胞效率不高，载体可被宿主体内抗体中和失效，或诱发可致命的宿主免疫反应，存在引发肿瘤等风险NEWNAs●非核苷制剂Besifovir（LB80380）——一种单级核苷磷酸酯，可以有效抑制野生型及YMDD变异株。II期临床研究●多聚酶抑制剂△MIV-210：II期临床研究△Tenofoviralafenamide（GS-7340）：III

5、期临床研究具体疗效、药物安全性及HBsAg血清学转换等仍有待研究InterruptionofHBVcapsidassembly核衣壳装配抑制剂●异芳基——二氢嘧啶（HAPs），误导正常核衣壳的形成，抑制病毒复制。降低核心蛋白水平。相对于Nas，用HAPs来抑制病毒衣壳蛋白的形成具有更好的稳定性。●在研药物▲Bay41-4109，NVR-1221：I期临床研究▲HAP12（可抑制cccDNA）：体外研究阶段InhibitionofHBsAgsecretionHBsAg释放抑制剂●抑制感染HBV的肝细胞释放HBsAg，破坏其诱导的免疫抑制，从而遏制慢性HB

6、V感染发生。●在研药物▲REP9AC：I期临床研究Novelimmunomodulators免疫调节剂●包括Toll样受体激动剂：TLR7受体激动剂GS-9620，诱导的细胞因子可强力抑制原代肝细胞HBVRNA、HBVDNA和抗原水平。●抗PD-1mAb：BMS-936559，阻滞协同刺激分子PD1通路，加强T细胞的抗病毒免疫功能。●白介素：CYT107（IL-7）●I期或II期临床研究Therapeuticvaccine治疗性疫苗分类●蛋白疫苗蛋白疫苗是目前研究最为深入的治疗性乙肝疫苗，其主要原理是将HBV衣壳蛋白（如preS1，preS2，S）或H

7、BcAg进行一定的修饰后接种给患者。由于HBV衣壳蛋白和核心抗原均具有较强的抗原性，因此会诱发较强的特异性细胞免疫。●基因疫苗将HbsAg的DNA负载于质粒上，其可在接种患者体内重新合成抗原，清除注射和反转的风险，并反复刺激免疫活性细胞，产生与减活疫苗同样效果的体液免疫和细胞免疫。●细胞免疫荷载HBV相关抗原的DC可能有效打破免疫耐受，恢复细胞免疫应答和清除HBV。Therapeuticvaccine治疗性疫苗●GS-4774：包含HBVX，HBsAg，HBcAg●DV-601：包含HBsAg，HBcAg●NASVAC：包含HBsAg，HBcAg●HB

8、VcoreAgvaccine：T细胞介导●大多处于临床前或I期、II期临床研究阶段●尽管一些研