谷赖胰岛素的分子结构和药学特性.pptx

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1、谷赖胰岛素的分子结构和药学特性主要内容1谷赖胰岛素的分子结构和制剂特征2谷赖胰岛素的药代/药效动力学特征3谷赖胰岛素在肥胖人群中的研究常见的三种速效胰岛素类似物赖脯胰岛素门冬胰岛素谷赖胰岛素起效时间15～30min10～20min10～15min峰值时间30～70min1～3h1～1.5h作用持续时间2～5h3～5h3～5hFreemanJS.JAmOsteopathAssoc2009,109(1):26-36.赖脯胰岛素和门冬胰岛素的分子结构•赖脯胰岛素和门冬胰岛素仅在B链一端进行氨基酸替换赖

2、脯胰岛素B链28位的脯氨酸和29位的赖•分子结构的改变：可防止胰岛素单体向二聚氨酸互换位置体和六聚体转化•单体稳定性较低，易发生自我聚合和产生纤维沉淀物，溶液中需添加锌离子作为稳定剂，门冬胰岛素因此在溶液中主要以六聚体形式存在B链28位门冬氨酸取代脯氨酸BeckerRH.DiabetesTechnolTher.2007Feb;9(1):109-21锌在传统胰岛素制剂工艺中的作用单体二聚体六聚体胰岛素单体和二聚体的稳定商品化的胰岛素溶液中（如100性较六聚体大大降低，且易单位/ml）通常需要添加锌

3、，从发生自我聚合和产生纤维沉而形成稳定的胰岛素Zn2+-六淀物，影响保质期聚体和高阶聚合物ApidraPI[packageinsert].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalog[packageinsert].Indianapolis,IN:EliLillyandCompany;2009；NovoLog[packageinsert];Princeton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinS

4、ci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasafasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.谷赖胰岛素独特的氨基酸取代位点，单体结构更稳定B3门冬氨酸替换为赖氨酸；B29赖氨酸替换为谷氨酸，从而形成谷赖胰岛素独特的分子结构BeckerRH.DiabetesTechnolTher.2

5、007Feb;9(1):109-21谷赖胰岛素单体结构更稳定B29位的谷氨酸可与A链N端相连，增加单体的稳定性ain谷氨酸h-cnBhaiB29赖氨酸-cA与A链B3N端相连ssN端甘氨酸ssB3位的赖氨酸诱导单体分A1子间空间结构的改变和静电排斥，从而改变单体和低聚体之间的平衡BeckerRH.DiabetesTechnolTher.2007Feb;9(1):109-21谷赖胰岛素的制剂特点-无需锌离子作为稳定剂定性组成成分功能赖脯胰岛素门冬胰岛素谷赖胰岛素胰岛素或胰岛素类似物活性成分100U

6、/ml100U/ml100U/ml间甲酚防腐剂+++苯酚防腐剂微量+﹣氨基丁三醇缓冲剂﹣﹣+磷酸氢二钠缓冲剂++﹣氯化钠张度剂++丙三醇（85%）张度剂++﹣锌（Zn）络合剂++﹣聚山梨醇脂20稳定剂﹣﹣+氢氧化钠酸碱调节剂+++盐酸酸碱调节剂+++注射用水溶剂+++ApidraPI[packageinsert].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalog[packageinsert].Indianapolis,IN:EliLillyandCom

7、pany;2009；NovoLog[packageinsert];8Princeton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinSci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasafasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.谷赖胰岛素

8、在溶液中主要以单体和二聚体形式存在赖脯胰岛素、门冬胰岛素（含锌）谷赖胰岛素（无锌）六聚体必需先解离成二聚体或单体才能被吸收以单体和二聚体的形式立即被吸收入血谷赖胰岛素独特的分子结构和制剂特点，使谷赖胰岛素有更少的六聚体生成，在溶液中更多以单体和二聚体形式存在，可直接被吸收入血KangS,etal.DiabetesCare.1991;14(11):942-8.BakaysaDL,etal.ProteinSci.1996Dec;5(12):2521-31.小结1谷赖胰岛素分子结构独特，单体更加稳定谷