依折麦布中间体的合成研究.pdf

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1、StudyontheSynthesisofEzetimibeIntermediates’一·⋯AThesisSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofScienceBYCHENJingSupervisedbyProfessorGOUShao．huaSeniorEng；HELeitSenlorEngineerelSchoolofChemistryandChemicalEngineeringSoutheastUniversity0ct．2012

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4、IIIIIlUlIIIIIIIIIIIIUI东南大学学位论文猫创性声明Y2365616本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：亟盘靖日期：塑垒：f旦：墨f东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留

5、本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内．容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括以电子信息形式刊登)论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布(包括以电子信息形式刊登)授权东南大学研究生院办理。研究生签名：隆睹导师签名：胗C一7r切．7／f摘要胆固醇在体内有着广泛的生理作用，但当其过量时便会导致高胆固醇血症，对机体产生不利的影响。现代研究已发现，动脉粥样硬化、静脉血栓形成与胆石症与高胆固醇血症有密切的相关

6、性。目前，调脂达标已成为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略。依折麦布是第一个胆固醇吸收抑制剂新型降脂药，他汀类药物与依折麦布的联合成为降脂领域的一种新思路。本文围绕着依折麦布的合成路线进行研究，主要优化合成其中间体化合物139A的工艺路线，通过对其合成路线的研究总结，我们针对专利路线进行了改进，避开专利保护，最后我们设计出收率较高，操作简单，试剂和溶剂较为便宜，易于纯化和更适合工业化生产的路线，且通过车间放大工艺改进。本文以5．(4．氟苯基)-5．氧代戊酸A1为原料与手型辅基($-4．苯基．2一嗯唑烷酮反应，引入

7、侧链S构型羟基，生成化合物A2；在低温条件下，以自制R—CBS为催化剂发生不对称催化，生成化合物A3；化合物A3与4．(4一氟苯基亚胺基)苯酚A7发生缩合反应，生成本文目标产物139A。这些化合物通过红外光谱、核磁氢谱和电喷雾质谱的表征确认与目标分子结构一致。关键词：高胆固醇血症；降脂药物：依折麦布；工艺优化AbstractCholesterolplaysawiderangeofphysiologicalroleinthebody,anditsexcesswouldhaveanegativeimpactonthebo

8、dy．Modemresearchhasfoundthatatherosclerosis，venousthrombosis，andcholelithiasishaveaclosecorrelationwithhypercholesterolemia．Atpresent，thelipidcompliancehas．becomeacorestrategyforthepreventionandtreatmentofatheroscleroticcardiovasculardisease．Ezetimibeisanewchol

9、esterolabsorptioninhibitorlipid—loweringdrug，anditisbecominganewwayforlipid-loweringwhenezetimibeiscombinedwithstatins．Inthisdissertation,westudiedthesyntheticrouteofezetimibe，mainlyfocusedontheprocessrouteofintermrdiatecompound139A．Bysummarizingthestudyoftheir

10、syntheticroutes，wehaveimprovedthepatentroutetoavoidthepatentprotectionroutes．Finally,wedesignedanewproductionroute谢m11ighyield，simpleoperation，inexpensivereagentsandsolvents