抗胆碱酯酶药物.ppt

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1、Lecture2抗胆碱脂酶药AnticholinesteraseAgents南京医科大学NAJINGMEDICALUNIVERSITY第二篇刘磊药理学系CHAPTER6(2)拟胆碱药直接作用（胆碱受体激动药）间接作用（抗胆碱酯酶药）M、N受体激动药/完全拟似药（乙酰胆碱）M受体激动药（毛果芸香碱）N受体激动药（烟碱）易逆性（新斯的明）难逆性（有机磷酸酯）抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢Ach水解，从而间接发挥拟胆碱M、N样作用。根据对胆碱酯酶的抑制特性，抗胆碱酯酶药可分为：易逆性抗胆碱酯酶药

2、（如新斯的明）难逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷酸酯类）某些抗胆碱酯酶药的脂溶性高，通过血脑屏障，不但有外周的拟胆碱作用，也有中枢性胆碱能神经兴奋作用。一概述二关于胆碱酯酶胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。活性高，1个酶分子1分钟水解6×105分子Ach。假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀

3、胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。AchE水解Ach的过程AchE分子表面有两个能与Ach结合的活性部位阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。Ach-AchE复合物Ach的酯键断裂,生成胆碱＋乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复和Ach一样,能和AchE结合,但结合牢固,水解慢，使酶暂时失去活性，胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积间接拟胆碱作用抗胆碱酯酶药三抗

4、胆碱酯酶药物－易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）为人工合成品，季胺类，脂溶性小。【体内过程】不通过BBB，中枢作用不明显难以透过角膜，对眼的作用较弱给药途径：口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。脂溶性小在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。药理作用选择性高：对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。⑴产生M

5、样和N样作用⑵对骨骼肌兴奋作用最强其原因是：①抑制ChE②直接激动骨骼肌NM③促进运动神经末梢释放Ach临床应用(1)重症肌无力特点:是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病，病人体内有抗Ach受体的抗体，使终板膜Ach受体的数目减少70%-90％。主要症状:是骨骼肌出现进行性肌无力,表现为眼睑下垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可致呼吸困难。drug：兴奋骨骼肌...(2)对抗非除极化型肌松药作用(肌松药过量中毒)如筒箭毒碱过量时的解毒。但禁用于去极化型骨骼肌松弛药，如琥珀胆碱过量的解毒

6、临床应用(3)术后腹胀气、尿潴留兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。(4)阵发性室上性心动过速减慢心室频率。(5)青光眼M样作用不良反应过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等,其中M样作用可用阿托品对抗【禁忌症】机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine）原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。水溶液不稳定。叔胺类，易通过粘膜，能通过BBB。有中枢作用药理作用：1.与新相似，但较强，但无直接兴

7、奋M、N受体作用2.主要为局部治疗青光眼。依酚氯铵edrophone：作用较弱、快而短暂，仅维持数分钟。可用于非去极化型肌松药中毒时的解救及重症肌无力的诊断。同类药吡斯的明（pyriostigmine）：作用稍弱而过量中毒较少，但N样作用较明显。主要用于重症肌无力加兰他敏galantamine：抗胆碱酯酶作用较弱,能透过血脑屏障，故也有中枢作用安贝氯铵ambenone：兼具抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用。用于重症肌无力常用抗AChE药用途的比较青光眼毒扁豆碱地美溴铵新斯的明吡斯的明重症肌无力腹气胀

8、尿潴留+＋－－－－－－＋＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋其他24h高峰，维持9天，无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒药名青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其它依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏他克林－－－－诊断或鉴别诊断＋＋＋＋－－－起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒‘症状不改善再iv8mg,症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒中枢浓度高，阿尔茨海默病难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类可与AchE牢固结合