M-(pro)-C蛋白三维结构域交换的机理来自分子模拟的线索.pdf

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1、物理化学学~(WuliHuaxueXuebao)OctoberActaP．一C．Sin．2012，28(10)，2411—24172411[Article]doi：10．3866／PKU．WHXB201209072www．whxb．pku．edu．cnM．C蛋白三维结构域交换的机理：来自分子模拟的线索黄永棋1,2,3康雪夏斌刘志荣。'(北京大学化学与分子工程学院，北京100871；北京大学分子动态与稳态结构国家重点实验室，北京分子科学国家实验室，北京100871；北京大学定量生物学中心，北京100

2、871；北京核磁共振中心，北京100871；北京大学生命科学学院，北京100871)摘要：SARS冠状病毒主蛋白酶(Mp)在病毒的蛋白酶切过程中发挥着重要作用．M的晶体结构显示它存在两种形式的二聚体：一种是发生三维结构域交换的形式，另一种是非交换的形式．M的C端结构域(Mpro_C)单独表达时也能形成与全长M类似的三维结构域交换二聚体．三维结构域交换通常发生在蛋白质的表面，但Mpro_C的结构域交换却发生在疏水核心．在本文中，我们利用分子动力学模拟及三维结构域交换预测算法研究了Mpr~_c中被高度

3、埋藏的核心螺旋片段发生交换的机理．我们发现基于结构与基于序列的已有算法都不能正确预言出Mp,o_c和Mom中发生结构域交换的铰链区位置．分子模拟结果表明Mp,o．C中的交换片段在天然态下埋藏得很好，但在变性单体中则会被释放并暴露在外面．因此，在完全或部分解折叠状态下交换片段的打开有助于促进单体间的相互作用及结构域交换二聚体的形成．关键词：SARS冠状病毒：主蛋白酶：分子模拟：结构域交换：蛋白质一蛋白质相互作用：蛋白质解折叠中图分类号：O641Mechanismof3DDomainSwappingf

4、orMproC~CluesfromMolecularSimulationsHUANGYong—Qi’。0KANGXueXlABinLIUZhi．Rong，(CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniversity,Beijing100871，PR，China；2Beij'ingNationalLaboratoryrMolecularSciences，StateKeyLaboratoryforStructuralChemistryofUns

5、tableandStableSpecies，PekingUniversity,Beijing100871，PR．China；Centerfo，QuantitativeBiology,PekingUniversity,Beijing100871．PR．China；"Beij'ingNuclearMagneticResonanceCenter,PekingUniversity,Beijing100871．R．China；SchoolofLSciences，PeMngUniversity,Beijing

6、100871，PR．China)Abstract：SARScoronavirusmainprotease(Mp)isakeyenzymeinvolvedintheextensiveproteolyticprocessingoftheviruspolyproteins．ThecrystaIstructureofMrevealsthattheenzymeexistsintwodifferenthomo—dimericforms：athree—dimensionaI(3D1domain-swappedf

7、orm：andanon一3Ddomain—swappedform．TheisolatedC—terminaldomain(MproC1alsoformsa3Ddomain．swappedstructuresimilartothefull-lengthprotein．Unlikeconventional3Ddomain-swappedstructures．inwhichtheswappedregionsareIocatedonthesurface，Mp~o_cswapsahelixatthecore

8、ofafoIdeddomain．1nthiswork．weusedmoleculardynamicssimulationsand3Ddomain-swappingpredictionstoinvestigatehowahighlyburiedcorehelixinthehelixbundlestructureofMpro_Ccanbeswapped．Wefoundthatbothstructure．andsequence—basedmethodsfaliedtopredictthe