多肽抑制剂抑制淀粉质多肽42构象转换的分子动力学模拟和结合自由能计算.pdf

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1、物理化学学报(WuliHuaxueXuebao1NovemberActaPhys．一Chim．Sin．2012，28(11)，2735—27442735[Article】doi：10．3866／PKU．WHXB201207162www．whxb．pku．edu．ca多肽抑制剂抑制淀粉质多肽42构象转换的分子动力学模拟和结合自由能计算董晓燕都文婕刘夫锋(天津大学化工学院生物工程系，天津300072；天津大学，系统生物工程教育部重点实验室，天津300072)摘要：应用分子动力学模拟和结合自由能计算方法研究了多肽抑制剂KLVFF、WIA和LPFFD抑制淀粉质多肽42(A,842)构象转换的分子机

2、理．结果表明，三种多肽抑制剂均能够有效抑制A,842的二级结构由G-螺旋向．折叠的构象转换．另外，多肽抑制剂降低了Aft42分子内的疏水相互作用，减少了多肽分子内远距离的接触，有效抑制了A,842的疏水塌缩，从而起到稳定其初始构象的作用．这些抑制剂与Aft42之间的疏水和静电相互作用(包括氢键)均有利于它们抑制Aft42的构象转换．此外，抑制剂中的带电氨基酸残基可以增强其和Aft42之间的静电相互作用(包括氢键)，并降低抑制剂之间的聚集，从而大大增强对A／342构象转换的抑制能力．但脯氨酸的引入会破坏多肽的线性结构，从而大大降低其与Aft42之间的作用力．上述分子模拟的结果揭示了多肽抑制剂

3、KLVFF、VVIA和LPFFD抑制A,842构象转换的分子机理，对于进一步合理设计AJB的高效短肽抑制剂具有非常重要的理论指导意义．关键词：分子动力学模拟：阿尔茨海默病：淀粉质多肽：多肽抑制剂：构象转换中图分类号：O641MolecularDynamicsSimulationandBindingFreeEnergyCalculationoftheConformationalTransitionofAmyloidPeptide42InhibitedbyPeptideInhibitorsDONGXiao-YanDUWen-JieLIUFu-Feng(DepartmentofBiochemic

4、alEngineering,SchoolofChemicalEngineeringandTechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072，RChina；KeyLaboratoryofSystemsBioengineering,MinistryofEducation，TianjinUniversity,Tianjin300072，PR．China)Abstract：Themolecularmechanismsoftheconformationaltransitionofamyloid口．peptide(A启)42inhibitedbythepeptidei

5、nhibitorsKLVFF．WIA。andLPFFDwerestudiedbyusingmoleculardynamicssimulationsandbindingfreeenergYcalculations．ThesestudiesconfirmedthattheconformationaItransitionofA／342fr0mitsinitialG-helixto8．sheetstructureiSpreventedbythesethreepeptidejnhibitors．Thecalculationsalsodemonstratedthattheintra．peptidehy

6、drophobicinteractionsofA,842areweakened．anditsquantityoflongrangecontactsdecreasedbytheseinhibitors．C0nsequently，thehydrophobiccollapseofA／342iSalleviatedanditsinitialstructureiSmaintainedwel1．Bothhydrophobicandelectrostaticinteractions，includinghydrogenbonding，werefoundtofavorthebindingofthesepep

7、tideinhibitorstoA,842．Moreover,thechargedresiduesoftheinhibitorswereshowntoenhancetheelectrostaticinteractionsincludinghydrogenbonding，decreasingthecapacityofthepeptideforself-assembly,andReceived：Mayl4，2012；Revi