垂体瘤转化基因(PTTG)诱发肿瘤的机制【文献综述】.doc

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1、毕业论文文献综述生物技术垂体瘤转化基因(PTTG)诱发肿瘤的机制摘要：垂体痫转化基因(PTTG)是从垂体瘤分离得到的一种原癌基因。在多种」F•常増生性组织屮有表达，在多种肿瘤组织中呈现髙表达。PTTG是一种很强的肿瘤转化基因，通过多种机制参与肿瘤的发生，在促进细胞转化及肿瘤形成屮起着巫妾作用。本文主要从五个方面來介绍垂体肿•瘤转化基因(PTTG)诱发肿•瘤的机制。关键词：垂体瘤转化基因：肿瘤；细胞转化；细胞凋亡1.PTTG的结构和生物学特点PTTG是Pei等⑴(于1997)采用差异显示PCR等分子生物学技术分离出的新型原癌基因。在大鼠垂体瘤细胞屮发现一条与当时基因库屮无同源序列的约396bp

2、的DNA片段，麻用其在垂体肿瘤细胞屮检测到一个长约1.3kb的mRNA呈高表达，且在正常垂体细胞屮则不表达。用396bp的DNA片段为探针在大鼠垂体瘤cDNA文库中分离岀一条长约974bp的cDNA克隆，这个cDNA被命名为垂体瘤转化基因(pituitarytumortransforminggene,PTTG)。Zhang等⑴(1999)以鼠PTTGcDNA为探针用原位荧光杂交法，首次从人体胎儿肝细胞组织cDNA文库中分离茁PTTG(hPTTG)。研究证实hPTTG是一个至少含有3个成员的基因家族，分别为hPTTGl、hPTTG2、hPTTG3.hPTTGl定位于染色体的5q33,有5个外显

3、了4个内含了；HPTTG2定位于染色体的4ql2,HPTTG3定位于染色体8ql3ohPTTG2及hP7TG3均无内含了，二者■与hPTTGl的核廿酸序列分别有94%和89%同源性。hPTTGcDNA序列rfl737bp纟11.成，含一个609bp的完整阅读框架，编码一个含202个氨基酸残基，分子量约为22kd的蛋白质。该蛋白质分为一个氨基末端的碱性区和一个竣基末端的酸性区。酸性区富含脯氨酸，口含有两个能与SH3相互作用的脯氨酸区域(PXXP区域严J而SH3功能域是细胞内信息传导的重要传递体。PXXP区域屮氨基酸的突变可导致P7TG细胞转化和致癌能力丧失及碱性成纤维细胞生长因了(bFGF)表

4、达的下降。由此表明PXXP区域对于PTTG蛋白功能至关重要。采用RT-PCR.Western印迹等研究技术发现在多种正常增生性组织和肿瘤组织屮存在hPTTGl、hPTTG2及hPTTG3寿异性表达。并发现P7TG在细胞内的分布主要存在于细胞质，部分定位于细胞核。表明这些基因与肿瘤发生有关，肿瘤组织以/M7TG/表达增加为主，因而/?P7TG/在肿瘤发生及发展屮起着关键性作用和】。2.PTTG促肿瘤发生机制2.1.PTTG表达蛋白与反式激活作用在酵母和哺乳动物细胞中，PTTG表达蛋白与异源性DNA结合区融合后，其酸性竣基末端(123〜202氨基酸)具有反式激活作用国。Chien等利用酵母22杂

5、交筛选等技术发现了一种新蛋白质，称PTTG结合因T(PBF),可以结合在P77G表达蛋白的竣基末端。PBFmRNA在人组织屮普遍表达，无论在体外或体内均特异性地与PTTG相互作用。PBF内含一碱性序列：核定位信号了序列(NLS)oPTTG的核转位需要PBF内NLS的存在，因为力P77G主要在细胞质内表达，因此当PBF与PTTG在相同细胞内共同表达可以导致PTTGrh细胞质向核内转移。缺失了NLS的PBF突变体不能与PTTG结合，也不能促其核内移位。以上说明：PTTG通过与PBF结合，并在其引导下向核内移位发挥转录、活化功能,该功能在其致癌过稈屮起重要作用。进一步研究显示，PTTG蛋白反式结构

6、域定屮氨基酸Z间可通过MAPK级联活化能增强P77G蛋白反式激活作用。基因的表达产物是调控细胞增生的一个重要因了，研究发现其表达受MAPK介导的细胞内信号转导机制的调节。PTTG表达蛋白在转录起始位点附近与cwyc结合，从而激活转录，cwyc蛋白过度表达可促进细胞转化及多种肿瘤发生。因此,P7TG也可能通过反式激活作用激活原癌基因，生长因子等间接致癌2】。2.2PTTG基因的诱导细胞转化作用细胞出现完全转化需要2个互补的基因的协同作用，但是，PTTG单独作用即可导致细胞转化，并不需要互补癌基因的协同，显示了强大的细胞转化作用⑻。PTTG的细胞转化作用可能是通过碱性成纤维细胞工长因了(bFGF

7、)家族实现的。用…个含有全部P77G编码区的真核细胞表达载体，稳定地转染NIH3T3细胞丿二过表达PTTG的3T3细胞能形成明显的细胞集落，而3T3亲代细胞和只转染载体的3T3细胞则不能形成。将转染PTTGcDNA的NIH3T3细胞做无胸腺裸鼠皮卞种植,3周内诱发肿瘤形成阳】。研究发现，表达P7TG的3T3细胞能促进bFGF大量转录和分泌。bFGF具有促进有丝分裂、血管形成和调控激素分泌等功能。而在成功的垂体