阿洛西林钠制备工艺研究.pdf

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1、工艺管理243阿洛西林钠制备工艺研究柳全文(新华制药(高密)有限公司)摘要：阿洛西林钠为广谱半合成类青霉素。具有十分优异的抗菌活性，无论对于阴性茵还是格兰阳性茵，杀菌效果都很好。本文对阿洛西林钠的制备工艺进行了介绍，即通过将阿洛西林与水、丙酮、二氯甲烷混合溶液共置，并滴加碳酸氢钠溶液，待澄清后过滤，将丙酮、二氯甲烷的混合溶液加入促使阿洛西林钠析出结晶，旨在提高其在临床上的应用价值及应用广度。关键词：阿洛西林钠；制备工艺阿洛西林钠，别名苯咪唑青霉素，系半合成类酰脲类的青霉素试剂，由英国首次合成，并陆续在美国、英国及日本、德国等国家得到临床应用

2、。阿洛西林钠对于阴性菌和格兰阳性菌的抗菌作用值得关注，特别是对于铜绿假单胞菌更是抗菌效果显著。一、传统阿洛西林钠制备工艺介绍通常来讲，对于此类药物的制备是采取冻干法相关工艺所进行的工业生产。溶媒法所产出的试剂纯度高，高聚物含量相对较少，能够降低患者的过敏率等，因此受到了广泛的应用。Disselnkotter等学者对溶媒法曾经有所报道i11，他们用水浸湿阿洛西林，将溶液放人二甲基甲酰胺中施以冰水浴，待几分钟后，将异辛酸钠的甲醇乙醚溶液逐滴加入其中。并同时降温到零下20℃，将相当于40倍体积阿洛西林甲醇和乙醚混合溶液加入其中，待阿洛西林钠出现细

3、微颗粒沉淀后，将其过滤，将沉淀颗粒用无水乙醚进行洗涤。此工艺采用甲醇及乙醚量很大．回收精馏较难，使得工业生产的安全性、可靠性及职业防护很难的得到保证，同时成本也相对较高。因此，我们在此文中对新型的溶媒工艺进行相关的介绍。二、制备阿洛西林钠的新型溶媒工艺介绍1、选择溶蝾对于B一内酰胺类抗生素的制备工艺可以分为两步来进行【2】：首先，将酸与有机胺反应制得的铵盐或单纯酸溶解于溶媒中；其次，将准备好的成盐剂，如异辛酸钠向上述溶液中加入，使两者反应完全生成沉淀，最终将沉淀析出得到钠盐。按照上述制备路线。首先要将合适的溶媒种类确定，注意溶媒的选择要按照

4、这样的原则：一、能够对阿洛西林及其铵盐溶解性良好；二、尽可能对阿洛西林钠盐具有较小的溶解度，从而保障产出率。针对这一原则，需要对常规的溶媒做定性筛选试验，溶解度各异的溶媒比较结果如表1。通过上述表格可看出．阿洛西林及其钠盐在水中的溶解度较好。但总体来说．溶媒均不符合上述的要求．这就表明两步成盐并不容易。另有研究表明『3]，当将一定浓度的阿洛西林水溶液在35℃、5．5PH的酸碱度时，在50h内溶解度不超过10％。而PH7．5，温度为0℃一5℃时，在2h之内溶解度小于5％。这就说明，当选用水作溶媒时，温度要控制在0"C一5"C。2、选择成盐帮将

5、碳酸氢钠、氢氧化钠、异辛酸钠及乙酸钠等成盐剂分别在水中与阿洛西林反应，对其反应结果进行观测和分析，可以看出：阿洛西林几乎不与乙酸钠反应：由于氢氧化钠的碱性很强，所得反应物的酸碱值则太高，反应后溶液容易发黄变色，反应物产出率较低，因此工艺过程较难控制；另外，l：1．5比例的阿洛西林和异辛酸钠能相互溶解。但一周后溶液浑浊出现乳浊现象；只有碳酸氢钠所制成品稳定性好。因此，成盐剂选碳酸氢钠。3、溶解条件的选择为保证阿洛西林能够与碳酸氢钠反应充分，且尽量减少用水量，经过反复实验，我们采用如下溶解条件：取碳酸氢钠3．649于40ml水中充分溶解．配好碳

6、酸氢钠溶液。后将209阿洛西林50ml丙酮与20ral水的溶液中，经搅拌混合均匀后。逐滴将碳酸氢钠溶液加入，待反应完全后(约15rain)，可以看到溶液澄清透明。4、选择结晶溶蝶及其用量的确定再结晶过程中，我们选用二氯甲烷与丙酮的混合溶媒进行结晶过程．此选择具有水分控制容易的优点。且所选的二氯甲烷与丙酮混合体积比为1：6。本工艺利用的主要是阿洛西林钠盐与二氯甲烷、丙酮混合液不相溶的特点，对溶液极性进行调节，使阿洛西林钠小颗粒析出，这就表明，结晶溶媒的用量和产品获得率之间一定存在关联。根据实验结果可发现，当溶媒量为水溶液体积65倍时，产出率最

7、大；55倍体积时，结晶颗粒变小。因此65倍体积较为合适。结束语：本文首先对传统阿洛西林钠的制备工艺进行了介绍，点明其存在的不足之处，引入现代阿洛西林钠的新型溶媒工艺。从溶媒选择、成盐剂选择及溶解条件的选择进行了介绍。旨在为阿洛西林的制备及现代l临床应用提供一定的借鉴。参考文献：【1】张光雷；超声波对阿洛西林酸反应结晶过程的影响研究『DI；天津大学；2012【2】刘玉新；郭彦春；；单环B一内酰胺类抗生素的合成叨；国外医药：抗生素分册；1995年第16卷第1期【3】陆润钟；阿洛西林钠水溶液的降解动力学【J】；中国抗生素杂志；1989年03期表1

8、溶媒的溶解性对比表溶质溶媒的溶解度异丙醇丙酮二氯甲烷乙腈乙醇水阿洛西林不溶微溶阿洛西林加二异丙胺助溶乳浊液微溶乳浊液极微溶解阿洛西林钠微溶不溶微溶易溶