新版GMP对原料药工艺设备的要求.pdf

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1、GM制药改务与应用专题【摘要】新fAGMP对原料药的控制要求和工艺设备要求大幅度提升，结合这些要求，需要科学设计和选型原料药设备。【关键词】新版GMP原料药工艺设备新版GMP对原料药工艺设备的要求哈药集团人民同泰医药公司(黑龙江哈尔滨150046)张立一、前言具体来讲，原料药包括化学合成药物以及生物化学制品等内容，原料药的生产涉及到较多领域的专业技术，如化学制药工艺、生物制药工艺等等。有着较多品种的原料药，并且有着差异化的生产方法；为了保证加工过程不会影响到原料药的生产质量，那么就需要严格要求生

2、产装备及过程，并且将特殊设施给应用过来，以便保证杂质和污染不会出现于药品加工过程中。二．典型原料药设备因为原料药的生产类似于化工单元操作，有着基本相同的工艺设备原理，但是GMP要求更高，因此，就需要严格控制工艺设备的可清洁性、密闭性和材质参数等。具体类型见右表。1．用于合成反应、发酵、提取和储存的设备在这个方面，包括发酵罐、反应罐、提取罐和结晶罐等诸多组成部分。在原料药生产过程中，非常重要的一个工艺操作环节为结晶，产品的杂质和整体质量会直接受到结晶过程的影响，因此就需要对其产生足够的重视。以结晶

3、罐为例，对结晶设备要求有CIP、SIP，将蒸汽进出管道给配备过来，首先要结晶过滤蒸汽，然后方可以进入到结晶设备中，否则就可能会进入一些杂物，如铁锈等。过滤介质需要具备较高的耐高温能力，并且孔径符合相关要求。不要留空间于结晶设备底部排料口和底部阀门之间，否则因为没有充分的搅拌，会有不规格结晶形成，甚至堵塞问题还会出现。如果需要对产品直接接触，如罐体、搅拌轴等，那么就需要将不锈钢材质应用过来，借助于结晶罐的正压操作和磨损物承接槽来控制磨损端面可能磨脱的颗粒，避免成品中混入本类磨脱颗粒。2．用于固液分

4、离的设备过滤这个环节主要是分离液相和固相，被广泛应用到原料药生产过程中。通常将除菌过滤器、压滤器当作为过滤设备，另外，还会将抽滤器应用到小批量的原料药生产过程中。在具体实践过程中，需要将过滤介质的材质和孔径大小等因素给纳入考虑范围。综合考虑诸多要求，如过滤效率、保温等，来开具体参数表用于合成反应、发酵、提取、储存发酵罐、反应罐、提取罐、结晶罐用于固液分离除菌过滤器、压滤器用于干燥、混合分批干燥器、压力式雾化器30展设备选型工作。研究发现，在生产原料药过程中，有一些操作主要是对杂物进行滤除，这些操

5、作都不属于洁净处理；因此，只需要将原位灭菌功能设置于那些容易繁殖杂菌类的场合。但是，必须要设置原位清洗功能。比如，会将鼓式过滤机或者板框压滤机给应用到发酵液过滤中，完成了操作环节之后，需要彻底清洗它的工作空间和过滤介质，避免繁殖菌类。鼓式过滤机如图1所示。卜

6、、j：妁图1鼓式过滤机3．用于干燥、混合的设备干燥也是原料药生产过程中非常重要的一个环节，干燥对象包括中间体和成品，在这个过程中，不能进入一些外界灰尘或者微生物等。如果是无菌原料药，就需要除菌过滤系统的热空气、料液等，要保证干燥装置中，进入

7、的是洁净的结晶。在连续干燥过程中，需要对整个干燥过程的操作指标严格控制，以便保证整批物料的质量。如图2所示，采取喷雾干燥的方法，需要用高效过滤器来过滤热空气系统；对于结晶状原料药，通常将双锥回转真空干燥器给应用过图2双锥回转真空干燥器GM通用柳村、~ww．e喇X．corn2015年第5期GM蒯蒡设备与应用专题来，它有着较低的干燥温度和较快的干燥速度。三、新版GMP对无菌原料药工艺设备的特殊要求1．避免产生微粒，实现完全清洗选择设有清洗口的设备，设备表面足够的清浩和光洁，设备要有光滑平整的内壁，死

8、角、砂眼等都是避免出现的，耐腐蚀能力也需要较高。要将一些避免微粒污染的措施应用到设备内部机械密封中，利用双端面优质机械密封结晶罐、三合一机等。设备内表面需要将不锈钢材质给应用过来；尽量不要有死角出现于设备内部，将CIP喷淋球给应用过来，这样完全清洗的要求就可以得到实现。要用不锈钢材料来包裹灭菌区需要保温的设备和管道，并且避免逸出一些保温材料碎屑。2．灭菌能力要求较高灭菌功能是无菌生产设备所必须要具备的，一般来讲，湿热灭菌是首要选择，但是湿热灭菌功能可能部分设备不具备，如离心机等，那么就可以将一些

9、灭菌剂给应用过来。采用的设备如果是在线湿热灭菌，那么就需要将SIP口给配备过来，通常需要混合空气和蒸汽，在湿热灭菌中，将饱和蒸汽应用过来。在灭菌过程中，如果出现了不可凝砌体，那么设备内部灭菌温度就会遭到降低，还无法有效地向冷凝的壁面传递纯蒸汽热量，可以将真空排气或者下部排气等方式给应用过来，将蒸汽冷凝水和不可凝气体排放于最低点。在湿热灭菌过程中，还需要监控纯蒸汽和灭菌设备排放出来的不可凝气体，对于纯蒸汽和不可凝气体，需要控制在3．5％以内。灭菌剂蒸汽不仅可以灭菌于暴露表面，还需要将设备和相关配件