糖皮质激素的作用机制及临床合理应用.ppt

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1、糖皮质激素的作用机制及合理应用南方医科大学珠江医院儿科杨丽华教授12【概述】3【肾上腺解剖结构及功能】解剖位置激素功能球状带盐皮质激素调节水盐代谢束状带糖皮质激素调节糖、脂、蛋白质代谢网状带性激素肾上腺雄激素4【皮质激素化学结构】基本结构为类固醇(甾体，Steroids)，即是由三个六元环与一个五元环组成，四个环分别称A,B,C,D环，共21个C原子，C3上的酮基、C4-5的双键及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羟基，C11上有氧或羟基，如可的松与氢化可的松。5【盐皮质激素和GCS的化学结构区别】盐皮质激素：C17上无羟基，C11无氧（11-去氧皮质酮）或有氧但与C

2、18醛基形成内脂环（醛固酮）。糖皮质激素：C17上有羟基，C11位有酮基或羟基。67【肾上腺皮质激素的调节】CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。8表16-79图16-19100108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL【肾上腺皮质激素的分泌节律】11脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；氢化可的松：口服.1～2h高峰，维持8～12h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收→全身作用；蛋白结合率90%（77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合），肝病时CB

3、G↓，作用↑；肾病时，蛋白排出↑，CBG↓，游离型↑，作用↑（人工合成品结合率降低，作用↑↑）。在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸结合，GCS的代谢产物为17羟类固醇（17-OHCS），经尿排出，24hr尿中含量反映了糖皮质激素分泌正常与否。按其作用时间长短，分为三类。【GCS的体内过程】12糖皮质激素分子中的琥珀酸残基和磷酸残基使其具水溶性甲基强的松龙与地塞米松13亲水头部疏水尾部----细胞膜琥珀酸钠盐电活性较弱溶易附着或穿透细胞膜磷酸盐带有较强的负电荷限制了与细胞膜的相互作用电活性14甲基强的松龙C6上的甲基基团使得它的亲脂性增加了很多地塞米松C9上的氟降低了其亲脂性亲脂性甲基强的松龙与

4、地塞米松15电活性较弱、亲脂性较强糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用甲基强的松龙对细胞膜有高亲和力，能轻易而迅速穿透磷脂层：确保迅速起效经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位：甲基强的松龙可迅速穿透任何脂肪组织举例可以预测下面的糖皮质激素穿透血脑屏障的能力是依次递减的甲基强的松龙>地塞米松30’to6h24-72hChen,199616皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190地塞米松540BaxterRousseau-Humanfœtallung糖皮质激素受体亲和力受体亲和力不同GCS的嗜脂性平行。甲基强的松龙比其他GCS多一个甲基基团，增

5、加了它的嗜脂性。地塞米松，增加了一个氟基，与甲基基团相比，嗜脂性降低。.17药代动力学－半衰期生物半衰期(h)8-1212-3612-3612-3624-4836-5436-54GCS氢可强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松血浆t1/2(min)9060200180300100-300100-300DatafromPNUfile18皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化考的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟强的松龙52.25贝他米松503.25地塞米松502.75对HPA轴的抑制198AM

6、4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐用地塞米松正常生物½12-36h生物½36-54h202122【GCS的生理效应】糖代谢升高血糖（糖原合成）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）脂肪代谢促进分解，抑制合成---血胆固醇，脂肪重新分布水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取23【作用机制】24经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应25经典甾体激素作用原理26图34-2

7、糖皮质激素对基因转录的影响27【GR受体激活后的反应】GCS与GR结合，Hsp90被解离，GCS-GR复合物活化，进入核内，与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）/负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合相应转录增加或减少，通过mRNA影响蛋白质合成。28抑制炎性介质的产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激